Кокцидиоидоз

Кокцидиоидоз (кокцидиоидомикоз, лихорадка Сан-Хоакин, долинная лихорадка, пу­стынный ревматизм) — это микоз, вызываемый почвенным грибом, обладающим диморфизмом: в природе и в обычных лабораторных культурах он существует в мицелиальной форме, а в тканях человека под воздействи­ем температуры тела, лейкоцитов, повышенной концентрации С02 и поверхностно-активных ве­ществ он превращается в сферулы, наполненные спорами.

Эпидемиология

Гриб основном рас­пространен в засушливых районах Западного по­лушария, включая Калифорнию, Аризону, Техас, часть Невады и Юты (в том числе Национальный памятник «Динозавры»), Мексику, Центральную и Южную Америку (в том числе Бразилию). За­ражаются те, кто длительно пребывает в таких Районах — люди, крупный рогатый скот, овцы, собаки, дикие грызуны и прочие животные. Но кокцидиоидоз может развиться даже после кратковременного посещения таких районов; при обследовании людей, вернувшихся на свое при­сное место обитания, кокцидиоидоз нередко не включают в круг дифференциальной диагностики.

На заболеваемость влияют многие факторы окру­жающей среды. Иммунитет после выздоровления, как правило, пожизненный.

Патогенез

Мицелиальная сапрофитная форма образует мельчайшие артроконидии, ко­торые переносятся вместе с пылью. Обычно чело­век заражается, вдыхая артроконидии, реже — при попадании артроконидий в раны. Проникнув в ор­ганизм, артроконидии округляются и превращают­ся в сферулы, в которых образуются эндоспоры. Высвобождение эндоспор ведет к возникновению новых сферул и эндоспор, которые распространя­ются по макроорганизму, но не передаются другому человеку. Жизнеспособные грибы обнаружива­ют в кавернах, как в форме мицелия, так и сферул. Тем не менее передача кокцидиоидоза от челове­ка к человеку зарегистрирована лишь при транс­плантации органов от больного. Артроконидии, которые образуются в природе и на поверхности лабораторных культур, высококонтагиозны. В изо­ляции больного нет необходимости, однако при перевязках необходимо принимать меры, чтобы не допустить попадания в рану артроконидий (в по­севах, взятых с поверхности ран, они появляются через 4-5 сут).

Клинические проявления

Выделяют три формы кокцидиоидоза:

доброкаче­ственный кокцидиоидоз легких, склонный к само­излечению (у 60% больных с этой формой симп­томы отсутствуют);

остаточные очаги в легких;

диссеминированный кокцидиоидоз — редкая, но смертельно опасная форма.

У детей кокцидиоидоз обычно протекает легче, чем у взрослых, однако у детей, которым требуется медицинская помощь, очень часто возникают отсевы в кости и мозговые оболочки (частота данных осложнений у детей приближается к таковой у взрослых). Кокцидио­идоз гортани встречается нечасто, но у детей его частота повышена. Сообщалось о заражении плода и новорожденного от больной матери.

Первичный кокцидиоидоз. Инкубационный период составляет в среднем 10-16 дней, но может колебаться от 1 до 4 нед. По своим проявлениям заболевание напоминает респираторную инфек­цию (недомогание, озноб, лихорадка), начало его может постепенным и острым. Ча­стый симптом — неприятные ощущения в груди: от чувства стягивания до мучительной боли. Также отмечается ночная потливость и отсутствие аппе­тита. В некоторых случаях наблюдается стойкий сухой кашель, боль в горле. Возможна головная боль, боль в спине.

В первый день может появиться быстро угасающая сыпь — генерализованная или только в паховой области, мелкая, состоящая из гиперемированных пятен или волдырей. В отдельных случа­ях сыпь напоминает наблюдающуюся при ветря­ной оспе. Чаще всего возникает узловатая эритема на голенях, иногда ее сопровождает полиморфная экссудативная эритема (обычно она появляются в период, когда чувствительность к кокцидиоидину максимальна — с 3-го по 21-й день болезни). В ранних высыпаниях возбудителя нет, вероятно, они возникают вследствие гиперчувствительности к антигену возбудителя. Иногда сыпь — единственное проявление кокцидиоидоза. Высыпания могут со­провождаться артритом и фликтенулезным конъюнктивитом.

Аускультация не всегда позволяет выявить па­тологию, даже если на рентгенограммах грудной клетки имеются обширные затемнения. Тем не менее могут обнаруживаться притупление перкуторного звука, шум трения плевры или негромкие хрипы. В отдельных случаях возникает плевраль­ный выпот, иногда ему не предшествуют симптомы поражения органов дыхания; порой выпот столь значителен, что вызывает дыхательную недоста­точность. Изредка встречается острая дыхательная недостаточность.

Остаточные очаги кокцидиоидоза в легких. При первичном кокцидиоидозе легких в поражен­ных участках наблюдается образование каверн. Однако чаще через тот или иной промежуток вре­мени формируется постоянная каверна (особенно это характерно для больных сахарным диабетом). Обычно какие-либо симптомы у больных отсут­ствуют, и диагноз ставят по данным рентгеногра­фии. Изредка может быть небольшое или умерен­ное кровохарканье, которое возникает повторно и вызывает тревогу. Очень редко наблюдается смертельное кровотечение. Диссеминация гриба из каверн происходит нечасто. Иногда в легких сохраняются остаточные «гранулемы». Эти обра­зования не представляют угрозы, однако их трудно отличить от туберкулезных очагов и опухолей. Из­редка наблюдается хронический прогрессирующий фибро-кавернозный кокцидиоидоз легких.

Диссеминированный или прогрессирующий кокцидиоидоз. У отдельных больных локализа­ции кокцидиоидоза не происходит. Диссеминация кокцидиоидоза развивается редко, в основном у мужчин, особенно у филиппинцев, азиатов и чер­нокожих. Диссеминация, как правило, возникает в первые 6 мес. кокцидиоидоза и часто без какого- либо перерыва в его течении. Диссеминированный кокцидиоидоз сходен с прогрессирующим первич­ным туберкулезом. К диссеминации предрасполо­жены люди с группой крови В и некоторыми НЬА класса II. Отдельные состояния, сопровождающи­еся иммуносупрессией, повышают риск диссеми­нации или рецидива по внешним признакам не­прогрессирующего кокцидиоидоза. Диссеминация также вероятна, если заражение произошло во вре­мя беременности. Могут возникать очаги пораже­ния кожи или холодные абсцессы костей. Наиболее тяжелое проявление диссеминированного кокци­диоидоза — менингит, напоминающий по своему течению туберкулезный. У лиц европеоидной расы нередко менингит — единственный внелегочный очаг кокцидиоидоза. При образовании милиарных очагов и возникновении перитонита их удается от­личить от туберкулезных только при выделении возбудителя. Течение перитонита, вызванного грибком, может быть очень легким. Летальность нелеченного менингита практически 100%, при других формах диссеминированного кокцидиои­доза варьирует.

Диагностика

Диссеминированный кокциди­оидоз диагностируется по биоптатам или при ау­топсии. Количество возбудителей в мокроте обыч­но мало, поэтому следует исследовать промывные воды бронхов или аспират из желудка, особенно у детей. Подтверждением диагноза служит наличие (например, в удаленном бронхолегочном лимфа­тическом узле) характерных сферул с двухконтурной оболочкой, в которых содержатся эндоспоры. Диагностическое значение также имеет посев (вид подтверждают путем анализа ДНК), тест на экзо­антиген и заражение лабораторных животных. По­севы крайне опасны и требуют специаль­ных предосторожностей.

У больных с первичным и диссеминированным кокцидиоидозом СОЭ увеличена, что помогает оценивать состояние. Характерна эозинофилия, выраженность которой прямо пропорциональна тяжести инфекции. При остром кокцидиоидозе, даже в отсутствие явных признаков диссеминации, может увеличиваться активность сывороточной щелочной фосфатазы.

Изменения СМЖ при менингите напоминают таковые при туберкулезном менингите. В СМЖ может повышать­ся число эозинофилов, изредка лейкоциты в СМЖ расцениваются как клетки опухоли. Люмбальная пункция показана при диссеминированном и про­грессирующем кокцидиоидозе. Кокцидиоидоз и ту­беркулез могут сочетаться, что запутывает врача.

Кожные тесты. Тест с внутрикожным введе­нием кокцидиоидина или сферулина достаточно специфичен, однако у больных гистоплазмозом и бластомикозом возникают перекрестные реакции. Позитивные результаты кожных тестов не позво­ляют различить недавнюю и когда-то перенесен­ную инфекцию, кроме тех случаев, когда недавно проведенный тест был отрицательным. Тем не ме­нее отрицательные результаты кожных тестов не исключают кокцидиоидоз. Выраженность кожной реакции, как правило, достигает максимума в тече­ние 36 ч и должна оцениваться через 24 и 48 ч. По­ложительным результатом считается инфильтрат Диаметром свыше 5 мм. У больных с узловатой эритемой имеется гиперчувствительность к кок- Чидиоидину, поэтому им данные препараты вводят в разведении 1:1000. Иногда при диссеминирован­ном кокцидиоидозе наблюдается анергия, даже при Разведении 1:10 реакция отсутствует. Выраженная реакция на кокцидиоидин не повышает риск диссеминации и не вызывает активации кокцидиоидоза, однако реакция на кокцидиоидин может быть местной и общей. Кокцидиоидин не вызывает образования антител у людей, поэтому кожные тесты можно проводить перед серологическими ис- СЛедованиями. Отрицательный результат кожных тестов не позволяет предсказать результат серо­логических исследований. Положительный кож­ный тест у здорового человека свидетельствует об устойчивости к реинфекции.

Серологические исследования. У больных с бессимптомных острым кокцидиоидозом антитела, как правило, не обнаруживаются. Сыво­роточные преципитины (антитела М) и антитела, участвующие в связывании комплемента, выявляются уже на ранних стадиях болез­ни и могут сохраняться при диссеминированном кокцидиоидозе. Обычно, чем выше титр антител в реакции связывания комплемента, тем тяжелее кокцидиоидоз. Изредка при активном кокцидиои­дозе серологические исследования отрицательны; в основном это касается больных со сниженным иммунитетом.

Антитела, выявляемые в реакции связывания комплемента, не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, однако с помощью ИФА в кон­центрированной СМЖ удается обнаружить анти­тела Они также присутствуют в пуповинной крови в том же титре, что и в крови матери. Анти­тела, приобретенные от матери, исчезают в течение 6 мес. У некоторых грудных детей, матери которых страдали кокцидиоидозом, были обнаружены анти­тела ^М, хотя прочие признаки кокцидиоидоза у них отсутствовали.

Присутствие антител в СМЖ име­ет диагностическое значение (они определяются у 95% больных менингитом), однако изредка эти антитела имеются и у больных с эпидуральными очагами кокцидиоидоза. Антитела, связывающие комплемент, обычно обнаруживают в люмбальной и цистернальной СМЖ, однако их отсутствие в же­лудочковой СМЖ может быть обманчиво.

Рентгенография. При первичном кокцидиои­дозе изменений на рентгенограммах грудной клетки может не быть. В других случаях обнаруживаются единичные или множественные затенения разных размеров с четкой или нечеткой границей. Часто отмечается увеличение бронхолегочных лимфа­тических узлов. Милиарные очаги или сетчато­узелковое поражение свидетельствуют о плохом прогнозе. Каверны у детей возникают реже, чем у взрослых; стенка этих каверн обычно тонкая. Плев­ральный выпот выражен в разной степени. Очаги поражения в костях обычно остеолитические, пре­имущественно локализуются в губчатом веществе, могут быть единичными или множественными.

Лечение кокцидиоза

Поскольку первичный кокцидиоидоз в большинстве случаев через то или иное время раз­решается самостоятельно, исторически лечебная тактика при нем была консервативной. Активность больного ограничивали и проводили симптомати­ческое лечение до нормализации СОЭ, появления клинических и рентгенологических признаков улучшения и снижения титра антител в сыворотке крови, определенного с помощью реакции связы­вания комплемента. После внедрения в практику относительно безопасных триазолов и имидазолов для приема внутрь врачи часто стали начинать ле­чение, как только кокцидиоидоз был диагности­рован или при подозрении на него. Но существует мало доказательств того, что данное лечение первичного кокцидиоидоза ускоряет вы­здоровление, а также снижает риск диссеминации или появления остаточных очагов в легких (напри­мер, каверны или единичного узла).

Противогрибковые средства показаны при вы­соком риске тяжелого кокцидиоидоза или при рас­пространении кокцидиоидоза за пределы легких. В настоящее время доступны следующие препара­ты: флуконазол, итраконазол для приема внутрь или внутривенного введения, кетоконазол для приема внутрь, амфотерицин В в виде дезоксихолата или липосомной формы. Четких показаний не разработано. При быстропро­грессирующем кокцидиоидозе следует назначать амфотерицин В до 1 мг/кг/сут. После того как достигнута полная доза препарата, его можно вводить через день или 2-3 раза в неделю, чтобы минимизировать нефротоксичность.

При системном введении амфотерицин В не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер в достаточном для уничтожения грибка количе­стве, однако он может затушевывать симптомы ме­нингита. Основной путь введения амфотерицина В при кокцидиоидозном менингите — интратекальный (в цистерну или путем люмбальной пункции). При кокцидиоидозном менингите доказана эффек­тивность также итраконазола и флуконазола, хотя их иногда требуется назначать пожизненно.

При диссеминированном кокцидиоидозе без по­ражения ЦНС, который не прогрессирует и не рас­пространен, с успехом применяется кетоконазол (3-10 мг/кг/сут), итраконазол (3-6 мг/кг/сут) и флуконазол (3-12 мг/кг/сут). Для лечения менингита требуются более высокие дозы. Триазолы и имидазолы все шире применяются при кокцидиоидозе детей и взрослых, однако данные об их побочных эффектах при длительном при­менении у молодых отсутствуют. Известно, что у взрослых кетоконазол может нарушать функцию печени и подавлять синтез тестостерона, однако у детей эти эффекты исследованы недостаточно. Флуконазол преимущественно выводится поч­ками, итраконазол метаболизируется в печени; оба этих препарата не оказывают существенного влияния на синтез тестостерона и гормонов коры надпочечников. Сведений о лечении кокцидиои­доза у беременных немного; на их основании сле­дует использовать амфотерицин В, который не оказывает отрицательного воздействия на плод. Триазолы и имидазолы беременным назначать не следует, пока эти препараты не будут всесторонне исследованы. Четких указаний о продолжитель­ности лечения триазолами и имидазолами нет, поэтому ее надо определять индивидуально. По­сле успешного лечения кокцидиоидоза, которое продолжалось более 1 года, зарегистрированы рецидивы.

Хирургическое лечение. При хроническом кокцидиоидозе легких, кавернозном или фиброзно­кавернозном, невозможно достичь существенного улучшения только за счет лечения имидазолами, триазолами или амфотерицином В. Каверны могут закрываться самостоятельно, и их часто оставля­ют без лечения, однако если каверна сохраняется длительно или расположена на периферии легких, а также при рецидивирующих кровотечениях из каверны или разрыве плевры над каверной показа­но хирургическое лечение. Если в каверне опреде­ляется уровень жидкости или у больного имеется лихорадка либо кровохарканье, вначале следует на­значить антибактериальные средства. В отдельных случаях хирургическое лечение может осложнить­ся образованием бронхоплеврального свища или повторным образованием каверны, очень редко наступает диссеминация. Если операция на грудной клетке необходима, в пред- и послеоперационный период желательно вводить амфотерицин В внутривенно.

При холодных абсцессах показано их дрениро­вание, при поражении синовиальной оболочки — ее иссечение, при образовании очагов кокцидиоидоза в костях — их кюретаж или удаление. Для лечения кокцидиоидозного поражения суставов также используется местное и системное введение амфотерицина В. Согласно немногочисленным данным, инфицированные суставы можно заме­нить протезами на фоне лечения триазолами или имидазолами.

Профилактика

Единственный способ профи­лактики — избегать контакта с артроконидиями. Вакцина, приготовленная из убитых клеток гриба, оказалась неспособной предотвратить заболевание кокцидиоидозом у людей.