Кокцидиоидоз (кокцидиоидомикоз, лихорадка Сан-Хоакин, долинная лихорадка, пустынный ревматизм) — это микоз, вызываемый почвенным грибом, обладающим диморфизмом: в природе и в обычных лабораторных культурах он существует в мицелиальной форме, а в тканях человека под воздействием температуры тела, лейкоцитов, повышенной концентрации С02 и поверхностно-активных веществ он превращается в сферулы, наполненные спорами.
Эпидемиология
Гриб основном распространен в засушливых районах Западного полушария, включая Калифорнию, Аризону, Техас, часть Невады и Юты (в том числе Национальный памятник «Динозавры»), Мексику, Центральную и Южную Америку (в том числе Бразилию). Заражаются те, кто длительно пребывает в таких Районах — люди, крупный рогатый скот, овцы, собаки, дикие грызуны и прочие животные. Но кокцидиоидоз может развиться даже после кратковременного посещения таких районов; при обследовании людей, вернувшихся на свое присное место обитания, кокцидиоидоз нередко не включают в круг дифференциальной диагностики.
На заболеваемость влияют многие факторы окружающей среды. Иммунитет после выздоровления, как правило, пожизненный.
Патогенез
Мицелиальная сапрофитная форма образует мельчайшие артроконидии, которые переносятся вместе с пылью. Обычно человек заражается, вдыхая артроконидии, реже — при попадании артроконидий в раны. Проникнув в организм, артроконидии округляются и превращаются в сферулы, в которых образуются эндоспоры. Высвобождение эндоспор ведет к возникновению новых сферул и эндоспор, которые распространяются по макроорганизму, но не передаются другому человеку. Жизнеспособные грибы обнаруживают в кавернах, как в форме мицелия, так и сферул. Тем не менее передача кокцидиоидоза от человека к человеку зарегистрирована лишь при трансплантации органов от больного. Артроконидии, которые образуются в природе и на поверхности лабораторных культур, высококонтагиозны. В изоляции больного нет необходимости, однако при перевязках необходимо принимать меры, чтобы не допустить попадания в рану артроконидий (в посевах, взятых с поверхности ран, они появляются через 4-5 сут).
Клинические проявления
Выделяют три формы кокцидиоидоза:
доброкачественный кокцидиоидоз легких, склонный к самоизлечению (у 60% больных с этой формой симптомы отсутствуют);
остаточные очаги в легких;
диссеминированный кокцидиоидоз — редкая, но смертельно опасная форма.
У детей кокцидиоидоз обычно протекает легче, чем у взрослых, однако у детей, которым требуется медицинская помощь, очень часто возникают отсевы в кости и мозговые оболочки (частота данных осложнений у детей приближается к таковой у взрослых). Кокцидиоидоз гортани встречается нечасто, но у детей его частота повышена. Сообщалось о заражении плода и новорожденного от больной матери.
Первичный кокцидиоидоз. Инкубационный период составляет в среднем 10-16 дней, но может колебаться от 1 до 4 нед. По своим проявлениям заболевание напоминает респираторную инфекцию (недомогание, озноб, лихорадка), начало его может постепенным и острым. Частый симптом — неприятные ощущения в груди: от чувства стягивания до мучительной боли. Также отмечается ночная потливость и отсутствие аппетита. В некоторых случаях наблюдается стойкий сухой кашель, боль в горле. Возможна головная боль, боль в спине.
В первый день может появиться быстро угасающая сыпь — генерализованная или только в паховой области, мелкая, состоящая из гиперемированных пятен или волдырей. В отдельных случаях сыпь напоминает наблюдающуюся при ветряной оспе. Чаще всего возникает узловатая эритема на голенях, иногда ее сопровождает полиморфная экссудативная эритема (обычно она появляются в период, когда чувствительность к кокцидиоидину максимальна — с 3-го по 21-й день болезни). В ранних высыпаниях возбудителя нет, вероятно, они возникают вследствие гиперчувствительности к антигену возбудителя. Иногда сыпь — единственное проявление кокцидиоидоза. Высыпания могут сопровождаться артритом и фликтенулезным конъюнктивитом.
Аускультация не всегда позволяет выявить патологию, даже если на рентгенограммах грудной клетки имеются обширные затемнения. Тем не менее могут обнаруживаться притупление перкуторного звука, шум трения плевры или негромкие хрипы. В отдельных случаях возникает плевральный выпот, иногда ему не предшествуют симптомы поражения органов дыхания; порой выпот столь значителен, что вызывает дыхательную недостаточность. Изредка встречается острая дыхательная недостаточность.
Остаточные очаги кокцидиоидоза в легких. При первичном кокцидиоидозе легких в пораженных участках наблюдается образование каверн. Однако чаще через тот или иной промежуток времени формируется постоянная каверна (особенно это характерно для больных сахарным диабетом). Обычно какие-либо симптомы у больных отсутствуют, и диагноз ставят по данным рентгенографии. Изредка может быть небольшое или умеренное кровохарканье, которое возникает повторно и вызывает тревогу. Очень редко наблюдается смертельное кровотечение. Диссеминация гриба из каверн происходит нечасто. Иногда в легких сохраняются остаточные «гранулемы». Эти образования не представляют угрозы, однако их трудно отличить от туберкулезных очагов и опухолей. Изредка наблюдается хронический прогрессирующий фибро-кавернозный кокцидиоидоз легких.
Диссеминированный или прогрессирующий кокцидиоидоз. У отдельных больных локализации кокцидиоидоза не происходит. Диссеминация кокцидиоидоза развивается редко, в основном у мужчин, особенно у филиппинцев, азиатов и чернокожих. Диссеминация, как правило, возникает в первые 6 мес. кокцидиоидоза и часто без какого- либо перерыва в его течении. Диссеминированный кокцидиоидоз сходен с прогрессирующим первичным туберкулезом. К диссеминации предрасположены люди с группой крови В и некоторыми НЬА класса II. Отдельные состояния, сопровождающиеся иммуносупрессией, повышают риск диссеминации или рецидива по внешним признакам непрогрессирующего кокцидиоидоза. Диссеминация также вероятна, если заражение произошло во время беременности. Могут возникать очаги поражения кожи или холодные абсцессы костей. Наиболее тяжелое проявление диссеминированного кокцидиоидоза — менингит, напоминающий по своему течению туберкулезный. У лиц европеоидной расы нередко менингит — единственный внелегочный очаг кокцидиоидоза. При образовании милиарных очагов и возникновении перитонита их удается отличить от туберкулезных только при выделении возбудителя. Течение перитонита, вызванного грибком, может быть очень легким. Летальность нелеченного менингита практически 100%, при других формах диссеминированного кокцидиоидоза варьирует.
Диагностика
Диссеминированный кокцидиоидоз диагностируется по биоптатам или при аутопсии. Количество возбудителей в мокроте обычно мало, поэтому следует исследовать промывные воды бронхов или аспират из желудка, особенно у детей. Подтверждением диагноза служит наличие (например, в удаленном бронхолегочном лимфатическом узле) характерных сферул с двухконтурной оболочкой, в которых содержатся эндоспоры. Диагностическое значение также имеет посев (вид подтверждают путем анализа ДНК), тест на экзоантиген и заражение лабораторных животных. Посевы крайне опасны и требуют специальных предосторожностей.
У больных с первичным и диссеминированным кокцидиоидозом СОЭ увеличена, что помогает оценивать состояние. Характерна эозинофилия, выраженность которой прямо пропорциональна тяжести инфекции. При остром кокцидиоидозе, даже в отсутствие явных признаков диссеминации, может увеличиваться активность сывороточной щелочной фосфатазы.
Изменения СМЖ при менингите напоминают таковые при туберкулезном менингите. В СМЖ может повышаться число эозинофилов, изредка лейкоциты в СМЖ расцениваются как клетки опухоли. Люмбальная пункция показана при диссеминированном и прогрессирующем кокцидиоидозе. Кокцидиоидоз и туберкулез могут сочетаться, что запутывает врача.
Кожные тесты. Тест с внутрикожным введением кокцидиоидина или сферулина достаточно специфичен, однако у больных гистоплазмозом и бластомикозом возникают перекрестные реакции. Позитивные результаты кожных тестов не позволяют различить недавнюю и когда-то перенесенную инфекцию, кроме тех случаев, когда недавно проведенный тест был отрицательным. Тем не менее отрицательные результаты кожных тестов не исключают кокцидиоидоз. Выраженность кожной реакции, как правило, достигает максимума в течение 36 ч и должна оцениваться через 24 и 48 ч. Положительным результатом считается инфильтрат Диаметром свыше 5 мм. У больных с узловатой эритемой имеется гиперчувствительность к кок- Чидиоидину, поэтому им данные препараты вводят в разведении 1:1000. Иногда при диссеминированном кокцидиоидозе наблюдается анергия, даже при Разведении 1:10 реакция отсутствует. Выраженная реакция на кокцидиоидин не повышает риск диссеминации и не вызывает активации кокцидиоидоза, однако реакция на кокцидиоидин может быть местной и общей. Кокцидиоидин не вызывает образования антител у людей, поэтому кожные тесты можно проводить перед серологическими ис- СЛедованиями. Отрицательный результат кожных тестов не позволяет предсказать результат серологических исследований. Положительный кожный тест у здорового человека свидетельствует об устойчивости к реинфекции.
Серологические исследования. У больных с бессимптомных острым кокцидиоидозом антитела, как правило, не обнаруживаются. Сывороточные преципитины (антитела М) и антитела, участвующие в связывании комплемента, выявляются уже на ранних стадиях болезни и могут сохраняться при диссеминированном кокцидиоидозе. Обычно, чем выше титр антител в реакции связывания комплемента, тем тяжелее кокцидиоидоз. Изредка при активном кокцидиоидозе серологические исследования отрицательны; в основном это касается больных со сниженным иммунитетом.
Антитела, выявляемые в реакции связывания комплемента, не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, однако с помощью ИФА в концентрированной СМЖ удается обнаружить антитела Они также присутствуют в пуповинной крови в том же титре, что и в крови матери. Антитела, приобретенные от матери, исчезают в течение 6 мес. У некоторых грудных детей, матери которых страдали кокцидиоидозом, были обнаружены антитела ^М, хотя прочие признаки кокцидиоидоза у них отсутствовали.
Присутствие антител в СМЖ имеет диагностическое значение (они определяются у 95% больных менингитом), однако изредка эти антитела имеются и у больных с эпидуральными очагами кокцидиоидоза. Антитела, связывающие комплемент, обычно обнаруживают в люмбальной и цистернальной СМЖ, однако их отсутствие в желудочковой СМЖ может быть обманчиво.
Рентгенография. При первичном кокцидиоидозе изменений на рентгенограммах грудной клетки может не быть. В других случаях обнаруживаются единичные или множественные затенения разных размеров с четкой или нечеткой границей. Часто отмечается увеличение бронхолегочных лимфатических узлов. Милиарные очаги или сетчатоузелковое поражение свидетельствуют о плохом прогнозе. Каверны у детей возникают реже, чем у взрослых; стенка этих каверн обычно тонкая. Плевральный выпот выражен в разной степени. Очаги поражения в костях обычно остеолитические, преимущественно локализуются в губчатом веществе, могут быть единичными или множественными.
Лечение кокцидиоза
Поскольку первичный кокцидиоидоз в большинстве случаев через то или иное время разрешается самостоятельно, исторически лечебная тактика при нем была консервативной. Активность больного ограничивали и проводили симптоматическое лечение до нормализации СОЭ, появления клинических и рентгенологических признаков улучшения и снижения титра антител в сыворотке крови, определенного с помощью реакции связывания комплемента. После внедрения в практику относительно безопасных триазолов и имидазолов для приема внутрь врачи часто стали начинать лечение, как только кокцидиоидоз был диагностирован или при подозрении на него. Но существует мало доказательств того, что данное лечение первичного кокцидиоидоза ускоряет выздоровление, а также снижает риск диссеминации или появления остаточных очагов в легких (например, каверны или единичного узла).
Противогрибковые средства показаны при высоком риске тяжелого кокцидиоидоза или при распространении кокцидиоидоза за пределы легких. В настоящее время доступны следующие препараты: флуконазол, итраконазол для приема внутрь или внутривенного введения, кетоконазол для приема внутрь, амфотерицин В в виде дезоксихолата или липосомной формы. Четких показаний не разработано. При быстропрогрессирующем кокцидиоидозе следует назначать амфотерицин В до 1 мг/кг/сут. После того как достигнута полная доза препарата, его можно вводить через день или 2-3 раза в неделю, чтобы минимизировать нефротоксичность.
При системном введении амфотерицин В не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер в достаточном для уничтожения грибка количестве, однако он может затушевывать симптомы менингита. Основной путь введения амфотерицина В при кокцидиоидозном менингите — интратекальный (в цистерну или путем люмбальной пункции). При кокцидиоидозном менингите доказана эффективность также итраконазола и флуконазола, хотя их иногда требуется назначать пожизненно.
При диссеминированном кокцидиоидозе без поражения ЦНС, который не прогрессирует и не распространен, с успехом применяется кетоконазол (3-10 мг/кг/сут), итраконазол (3-6 мг/кг/сут) и флуконазол (3-12 мг/кг/сут). Для лечения менингита требуются более высокие дозы. Триазолы и имидазолы все шире применяются при кокцидиоидозе детей и взрослых, однако данные об их побочных эффектах при длительном применении у молодых отсутствуют. Известно, что у взрослых кетоконазол может нарушать функцию печени и подавлять синтез тестостерона, однако у детей эти эффекты исследованы недостаточно. Флуконазол преимущественно выводится почками, итраконазол метаболизируется в печени; оба этих препарата не оказывают существенного влияния на синтез тестостерона и гормонов коры надпочечников. Сведений о лечении кокцидиоидоза у беременных немного; на их основании следует использовать амфотерицин В, который не оказывает отрицательного воздействия на плод. Триазолы и имидазолы беременным назначать не следует, пока эти препараты не будут всесторонне исследованы. Четких указаний о продолжительности лечения триазолами и имидазолами нет, поэтому ее надо определять индивидуально. После успешного лечения кокцидиоидоза, которое продолжалось более 1 года, зарегистрированы рецидивы.
Хирургическое лечение. При хроническом кокцидиоидозе легких, кавернозном или фибрознокавернозном, невозможно достичь существенного улучшения только за счет лечения имидазолами, триазолами или амфотерицином В. Каверны могут закрываться самостоятельно, и их часто оставляют без лечения, однако если каверна сохраняется длительно или расположена на периферии легких, а также при рецидивирующих кровотечениях из каверны или разрыве плевры над каверной показано хирургическое лечение. Если в каверне определяется уровень жидкости или у больного имеется лихорадка либо кровохарканье, вначале следует назначить антибактериальные средства. В отдельных случаях хирургическое лечение может осложниться образованием бронхоплеврального свища или повторным образованием каверны, очень редко наступает диссеминация. Если операция на грудной клетке необходима, в пред- и послеоперационный период желательно вводить амфотерицин В внутривенно.
При холодных абсцессах показано их дренирование, при поражении синовиальной оболочки — ее иссечение, при образовании очагов кокцидиоидоза в костях — их кюретаж или удаление. Для лечения кокцидиоидозного поражения суставов также используется местное и системное введение амфотерицина В. Согласно немногочисленным данным, инфицированные суставы можно заменить протезами на фоне лечения триазолами или имидазолами.
Профилактика
Единственный способ профилактики — избегать контакта с артроконидиями. Вакцина, приготовленная из убитых клеток гриба, оказалась неспособной предотвратить заболевание кокцидиоидозом у людей.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.