Причины рака пищевода

Причинами рака пищевода могут быть особенности питания, дефицит некоторых веществ, вирусы, предраковые заболевания и даже сужения самого пищевода.

Особенности питания

Эта причина рака пищевода особенно распространена в Японии. Там популярны свежие фрукты и овощи в сочетании с высоким потреблением маринованных продуктов. Возможно, это отражает дефицит витаминов A, C, рибофлавина и некоторых микроэлементов (цинка, молибдена и селена).

Вирусная причина рака пищевода

Существует обоснованное мнение, что вирус папилломы человека (ВПЧ 16 и 18) может играть существенную роль в возникновении некоторых опухолей.

Предраковые состояния

По данным исследователей, существуют некоторые предрасполагающие причины рака пищевода.

Сообщают, что при ахалазии риск развития рака в 33 раза выше, чем в общей популяции, с заболеваемостью 88 на 100 000 населения.

Развитие опухоли из доброкачественных фиброзных стриктур, возникших в результате химического ожога (например, при употреблении химического вещества по ошибке), происходит в 0,8-7,2% случаев, с латентным периодом свыше 40 лет.

Кератодермия — редкое аутосомнодоминантно наследуемое состояние повышенной кератинизации кожи ладоней и подошвенной поверхности стоп — ассоциировано с раком пищевода. Ген восприимчивости к раку, ассоциированному с кератодермией [ген TOC, ген кератодермии и рака пищевода (tylosis oesophageal cancer gene)], в последнее время обнаружен и картирован в хромосоме 17q25.

Позади-перстневидная дисфагия с гипохромной (железодефицитной) анемией в сочетании со слизистыми мембранами известна как синдром Пламмера-Винсона или Патерсона-Броуна-Келли. Мембраны состоят из тонких складок слизистой оболочки с некоторыми изменениями, распространяющимися до слизистой оболочки ротовой полости. Эти изменения заключаются в атрофии эпителия или гиперкератинизации и могут быть причиной высокой заболеваемости (более 16%) раковыми опухолями дыхательной и пищеварительной системы.

При гортанно-пищеводном (Ценкера) дивертикуле, располагающемся на границе между перстнеглоточной мышцей и нижним констриктором глотки, сообщают о заболеваемости раковыми опухолями от 0,3 до 0,8%. Опухоли имеют тенденцию к росту от верхушки дивертикула. К моменту установления диагноза обычно эти опухоли уже значительно развиты и прорастают через стенку.

Пищевод Барретта может иногда ассоциироваться с плоскоклеточным раком, несмотря на более характерное сочетание с аденокарциномой.

Отмечено незначительное повышение заболеваемости плоскоклеточным раком у пациентов с болезнями брюшной полости. Полагают, что чаще это состояние бывает осложнением лимфомы тонкой кишки.

Наиболее редкая, но возможная причина рака пищевода — лучевая терапия, однако до настоящего времени описано только 13 случаев.

Роль физиологических сужений пищевода

Опухоли обнаруживают в верхней, средней и нижней третях пищевода в соотношении 1:5:2. Соответственно, сужения могут быть причиной рака пищевода в его средней части.

Они выглядят как грибовидные, язвенные или инфильтративные образования, однако редко имеют бородавчатую (полипоидную) или многоочаговую форму. Язвенное повреждение имеет приподнятый округлый край с некротизированным центром, в то же время наличие стеноза отличает опухоль, инфильтрирующую стенку пищевода на всю окружность, часто с беловато-серой фиброзной тканью на разрезе. При эндоскопии опухоль в ранней стадии развития можно различить лучше с помощью прижизненной окраски (толуидиновым синим или йодом) — она приобретает пестрый или гиперемированный вид либо вообще остается неокрашенной. Патологические находки при опухолях в ранних стадиях подобны таковым при поздних стадиях — эрозии, бляшки или полипообразные выступающие в просвет образования. Макроскопически при опухолях, возникших на фоне химических ожогов и лучевого повреждения, видимые изменения представлены рубцовым сморщиванием и рубцами.

Опухолевая инфильтрация и распространение зависят от первичной локализации опухоли и причины рака пищевода. Приблизительно три четверти опухолей инфильтрируют подслизистый слой, мышечный слой и доходят до адвентициальной оболочки. Вовлечение лимфатических узлов чаще происходит при глубоком прорастании опухоли, 10-кратно возрастает частота метастазов в лимфатические узлы при прорастании опухоли в мышечный слой по сравнению с опухолями, инфильтрирующими только подслизистый слой. Так как лимфатическая система слизистой оболочки устроена сложно, приблизительно 40% опухолей верхней трети метастазирует в брюшные лимфатические узлы, в то же время сходное количество опухолей нижней трети метастазирует в шейные лимфатические узлы. Метастазы опухолей во внутренние органы — следствие прорастания вен, наиболее часто происходит метастазирование в легкие и печень (40 и 75% соответственно). Повышается вероятность появления вторичных опухолей как в воздухоносном и пищеварительном трактах, так и в области шеи и головы, что в некоторых случаях может быть связано с семейным анамнезом или злоупотреблением табаком и алкоголем. В зависимости от степени ороговения могут образовываться очаги ороговения и клеточная атипия, которые описывают гистологически как очаги с хорошей, умеренно или плохо выраженной дифференцировкой клеток. Выделяют два варианта плоскоклеточной карциномы.

Бородавчатая карцинома схожа с опухолями, обнаруживаемыми в других областях, таких как голова и шея. Имеет преимущественно экзофитный папиллярный вид в форме внутрипросветного грибовидного образования. Сложности в гистопатологическом определении этой опухоли возникают, когда биоптат взят поверхностно. Основные состояния для дифференциальной диагностики этой неактивной злокачественной опухоли — псевдоэпителиоматозная гиперплазия (доброкачественный реактивный процесс) и плоскоклеточная папиллома, которую редко встречают у человека.

Карциносаркома (так же известная, как саркоматозная карцинома и веретеноклеточная карцинома) — экзофитное образование, состоящее из неоднородно распределенных плоских и веретенообразных клеток. Гистогенез веретенообразных клеток не совсем понятен, так как они синтезируют цитокератин, виментин и актин гладкомышечных клеток, но подобная избыточная экспрессия гена p53 подсказывает общую причину наличия в этой опухоли и плоских, и веретеновидных элементов. Хотя микроскопические признаки вызывают опасения, опухоль ведет себя менее агрессивно, чем настоящая плоскоклеточная карцинома.

Молекулярные аспекты и генетические причины рака пищевода

При многоэтапном развитии рака в нормальной слизистой оболочке показано, что более чем в половине случаев плоскоклеточной карциномы обнаруживают аномалию гена p53. Ген p53 найден в коротком плече хромосомы 17 и в норме тормозит репликацию ДНК, являясь фактором, инициирующим апоптоз (программируемую гибель клетки). Экспрессия гена p53 обнаружена в нормальном эпителии и при его дисплазии, что подсказывает отклонение, которое происходит ранее на пути, ведущим к малигнизации. Обнаруживают несколько дефектов, возможных генетических причин рака пищевода: наиболее часты мутации в паре оснований аденина и тимина, распространена трансверсия гуанина на тимин и/или потеря гетерозиготности. Ген p53 также может быть инактивирован метилированием, опосредованным опухолевым супрессорным геном pl4ARF. Различные мутации гена p53 обнаруживают при аденокарциноме пищевода. Мутации как причина рака пищевода допускают рост аномальных клеток и сочетаются с дальнейшим повреждением генома, особенно немаловажно воздействие супрессорных генов опухоли. Эти повреждения включают делецию или потерю гетерозиготности при действии гена ретинобластомы (Rb, 48%), мутации при колоректальной карциноме (MCC, 63%), гена аденоматозного полипоза ободочной кишки (APC, 67%) и делецию при колоректальном раке (DCC, 24%). Практически во всех случаях присутствует один из этих дефектных опухолевых генов, в то время как в трех четвертях случаев плоскоклеточной карциномы существуют два дефектных гена.

Продолжение роста клеток происходит в результате увеличения и повышенной экспрессии факторов роста и онкогенов. Один из наиболее важных факторов, поддерживающих действие причины рака пищевода — протеинкиназа рецептора эпидермального фактора роста, увеличение содержания которого обнаруживают в 40-70% случаев плоскоклеточной карциномы. Лиганды рецептора эпидермального фактора роста — эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста р (TGFP), действующие на рецептор аутокринным способом, усиливая клеточную пролиферацию. В дополнение к этому важному эффекту эпидермальный фактор роста оказывает, по меньшей мере, еще один важный эффект — фосфорилирование р-катенина. Это снижает клеточную адгезию и может быть причиной более агрессивного поведения опухоли. Семейство ras-онкогенов не играет важной роли в возникновении плоскоклеточной карциномы, в отличие от других раковых опухолей ЖКТ.