Аутосомно-рецессивное наследование

К аутосомно-рецессивным заболеваниям относят болезни, при которых для появления фено­типических признаков необходимы две копии мутантного гена, находящиеся в гомозиготном состоянии. Это означает, что при аутосомно-рецессивном наследовании оба родителя должны быть гетерозиготными носителями мутации. В целом аутосомно-рецессивные заболевания встречаются реже, чем болезни с аутосомно-доминантным наследованием, хотя частота носительства многих аномальных генов в гетерози­готном состоянии может быть достаточно высока в общей популяции.

Родословная, иллюстрирующая аутосомно-ре­цессивное наследование, характе­ризуется следующим: если оба родителя гетерози­готны по мутантному гену, вероятность гомозигот­ного состояния у ребенка составляет 25 % (т. е. один из двух случаев наследования мутантного гена от каждого родителя); лица обоих полов поражаются с одинаковой частотой; лица с фенотипическими проявлениями заболевания практически всегда появляются только в одном поколении семьи; дети от гомозиготного родителя с аутосомно-рецессивным заболеванием есть гетерозиготами по мутантному гену; у детей от гомозиготного родителя фенотипические проявления заболевания могут возникать только если второй супруг имеет мутантный ген в гетерозиготном состоянии, что встречается очень редко в связи с низкой частотой большин­ства мутантных рецессивных генов в общей попу­ляции.

Если частота встречаемости аутосомно-рецессивного наследования известна, частота гетерозигот­ного носительства может быть вычислена по фор­муле Харди-Вейнберга (Hardy-Weinberg):

р2 + 2pq+ q2 = 1,

где р — частота встречаемости одного аллеля, q— частота встречаемости другого аллеля из пары.

В геноме каждого человека, возможно, содер­жится несколько редких, опасных рецессивных ге­нов. Поскольку эти мутантные гены часто не выяв­ляются при лабораторных исследованиях, гетерози­готные взрослые носители обычно узнают об этих опасных рецессивных генах только после рождения гомозиготного (и поэтому больного) ребенка. Если родители состоят в родственных отношениях, это повышает вероятность, что оба они являются но­сителем одного мутантного рецессивного гена, так как они имеют общих предков.

Для аутосомно-рецессивного наследования харак­терно несколько признаков, выявляемых в боль­шинстве случаев:

• аутосомно-рецессивные заболевания характе­ризуются горизонтальным типом наследствен­ной передачи заболевания в поколении (если поражается более одного члена семьи, это, как правило, сиблинги пробанда, но не родители или другие родственники);
• лица обоих полов поражаются с одинаковой частотой;
• родители пациента являются бессимптомными гетерозиготными носителями мутации;
• риск рождения второго больного ребенка в се­мье составляет 25 %.

Вероятность того, что оба родителя являются носителями одного мутантного аллеля, повышает­ся в близкородственных браках. Близкородственный брак определяется как брачная связь между лицами, имеющими общего предка. Кровная связь между родителями ребенка с подозрением на наследственное заболевание позволяет предполо­жить (но не подтверждает) аутосомно-рецессивное наследование. Хотя близкородственные браки в аутосомно-рецессивным наследованием редко встречаются на Западе, в некоторых частях света (Южная Индия, Япония и Средний Восток) они достаточно распространены. Риск для потомства от близкородственного брака между двоюродными братом и сестрой составляет 6-8 % и примерно в 2 раза превышает риск в общей по­пуляции (3-4%). Существуют изолированные генетические сообщества (маленькие популяции людей, находящиеся в изоляции в связи с гео­графическими, религиозными, культурными или лингвистическими факторами), в которых редкие рецессивные заболевания более распространены, чем в общей популяции. Даже если частота близ­кородственных браков может быть не повышена в этих популяциях, в связи с ограниченным выбором партнера шанс рождения ребенка с аутосомно-ре­цессивной болезнью у пары из изолированной генетической области может быть так же высок, как и в близкородственном браке между двою­родными братом и сестрой. Для таких популяций разработаны скрининговые программы с целью выявления гетерозиготных носителей, имеющих риск рождения больного. Различные аутосомно-рецессивные заболевания чаще встречаются среди евреев-ашкенази, чем в общей популяции. Соответственно международным практическим рекомендациям необходимо проведение скринин­говое исследование бессимптомных евреев-ашкенази для выявления носительства генов нейродегенеративных заболеваний — болезни Тея—Сакса (СМ2-ганглиозидоз) и болезни Канавана (дефицит аспартоацилазы), а также других заболеваний (ане­мия Фанкони, болезнь Гоше, муковисцидоз, семей­ная вегетативная дисфункция, незидиобластоз).

Частота носительства некоторых аутосомно-рецессивных генов в отдельных крупных популяциях неожиданно высока. В таких случаях, возможно, имеет место гетерозиготное преимущество. Часто­та носительства гена серповидноклеточной анемии в африканской популяции и гена муковисцидоза в северно-европейской популяции выше, чем можно ожидать при мутациях, возникших de novo. Возможно, что гетерозиготные носители аутосомно-доминантного наследования имеют преимущества в отношении выжи­вания и потомства (репродуктивной функции) над лицами, не являющимися носителями. У носителей гена серповидноклеточной анемии имеется некото­рая степень резистентности к малярии, у носителей гена муковисцидоза отмечена резистентность к хо­лере и инфекциям, вызванным энтеропатогенной Escherichia coli. В настоящее время рекомендуется проведение популяционного скрининга носителей муковисцидоза среди потомков евреев-ашкенази, коренных жителей Северной Европы и носителей гена серповидноклеточной анемии среди потомков африканцев.