Х-сцепленное наследование

При Х-сцепленных заболеваниях аномальный ген находится на Х-хромосоме. Х-сцепленные заболевания значи­тельно отличаются от аутосомных заболеваний.

Поскольку лица женского пола наследуют две ко­пии Х-хромосомы, они могут быть гетерозиготны и иногда гомозиготны по любому аллелю в опреде­ленном локусе. Поэтому у женщин Х-сцепленные гены проявляются так же, как аутосомные гены. В результате инактивации Х-хромосомы (этот про­цесс носит случайный характер и происходит на ранних этапах эмбриогенеза у лиц женского пола) в каждой клетке организма активна только одна X- хромосома. Значит у женщин, гетерозиготных по мутантному Х-сцепленному аллелю, продукт нор­мального гена вырабатывается в количестве 50 % от нормального, что происходит и у гетерозигот при аутосомно-рецессивных состояниях. Обычно та­кого количества продукта гена достаточно для нор­мальных фенотипических проявлений. Поскольку мужчина наследует только одну Х-хромосому, он гемизиготен по всем генам Х-хромосомы, и все гены экспресси­руются. В случае наследственной передачи Х-сцепленного мутантного гена развиваются фенотипи­ческие проявления заболевания, так как У-хромосома не содержит нормальные аллели, способные компенсировать функцию мутантного гена.

Х-сцепленное наследование рецессивного типа

Для Х-сцепленного наследования рецессивного типа характерны следу­ющие признаки:

• частота встречаемости заболевания значитель­но выше у мужчин;
• у гетерозиготных женщин-носителей феноти­пические проявления заболевания обычно от­сутствуют;
• ген передается от больного мужчины ко всем его дочерям, и у сына любой из его дочерей риск наследования гена составляет 50%;
• мутантный ген не передается от отца к сыну;
• мутантный ген может передаваться через серию носителей женского пола, тогда связь между всеми больными мужчинами устанавли­вается через женщин-носителей;
• значительная часть спорадических случаев за­болевания является следствием новой мутации.

Существуют ситуации, в которых возможно развитие фенотипических проявлений Х-сцепленного наследования у лиц женского пола. Если оба родителя есть носителями Х-сцепленного рецессивного гена, девочка может получить му­тантный ген в гомозиготном состоянии. Но в связи с тем, что Х-сцепленное наследование рецессивного типа бывает ред­ко, эта ситуация маловероятна (за исключением близкородственных браков). Девочки с синдромом Тернера, для которого характерен набор хромосом 45,X, являются гемизиготами по всем генам, содержащимся на Х-хромосоме; в этом случае экспрес­сируются все гены, содержащиеся во всех локусах Х-хромосомы, как у мужчин. Наконец, поскольку инактивация Х-хромосомы носит слу­чайный характер, у плода она подчиняется зако­ну нормального распределения. Поэтому у небольшой части женщин возможна практически полная инактивация одной Х-хромосомы. Такой патологический (асимметричный) характер инак­тивации Х-хромосомы часто наблюдается у женщин с фенотипическими проявлениями X-сцепленных рецессивных заболеваний.

Гемофилия А: типичный пример Х-сцепленного на­следования рецессивного типа. Гемофилия А (классическая гемо­филия) характеризуется дефицитом фактора VIII свертывания, что приводит к длительным кровотечениям после травм, выпадению зубов, не­возможности хирургических операций, рецидивам кровотечения после остановки первичного крово­течения и отсроченным кровотечениям. Дебют клинических проявлений и частота эпизодов кровотечения зависят от коагулирую­щей активности фактора VIII; существуют тяже­лые и легкие формы заболевания. Тяжелые случаи обычно диагностируются в младенческом возрасте, легкие случаи могут оставаться не распознанными до подросткового или зрелого возраста. В резуль­тате асимметричной инактивации Х-хромосомы у 10% женщин-носителей могут быть кровотечения легкой степени тяжести.

Диагноз гемофилии А устанавливается при определении низкой коагулирующей активности фактора VIII при условии нормального уровня фактора Виллебранда. Молекулярно-генетиче­ское исследование выявляет от­ветственные за развитие заболевания мутации примерно у 90 % пациентов. Нет необходи­мости проводить это исследование во всех случаях, но оно вполне доступно. Молекулярно-генетическое исследование применяется при генетическом консультировании членов семьи из группы риска и иногда для диагностики случаев заболевания с легкими клиническими проявлениями.

Гемофилия А имеет Х-сцепленное наследование рецессивного типа. Риск развития заболевания у сиблингов пробанда зависит от того, есть ли мать носителем мутантного гена. Риск передачи мутантного гена Б8 от женщины-носительницы составляет 50% при каждой беременности. Если мутация передается сыновьям, у них развиваются фенотипические проявления заболевания; дочери, которым передается мутация, становятся носите­лями мутации. Больные мужчины переда­ют мутацию всем дочерям, не сыновьям.

Х-сцепленное наследование доминантного типа

Х-сцепленные заболевания рассматриваются как доминантные, если заболевание регулярно про­является у гетерозиготных женщин-носителей. Характерные особенности Х-сцепленного доминантного:

• заболевание фенотипи­чески проявляется у всех дочерей и не развивается у сыновей больного мужчины;
• у сыновей и доче­рей больных женщин риск передачи заболевания по наследству составляет 50%;
• редкие Х-сцепленные доминантные заболевания чаще встречаются у женщин, однако заболевание у женщин характеризуется более легкими (хотя и вариабельными) фенотипиче­скими проявлениями.

Известно только несколько болезней с Х-сцепленным наследованием доминантного типа. Одно из них — гипофосфатемический рахит. Хотя этим заболева­нием страдают оба пола, у мужчин заболевание протекает тяжелее. Некоторые редкие Х-сцепленные заболевания раз­виваются почти исключительно у женщин, так как гемизиготное состояние по данному гену у плодов мужского пола приводит к смерти. К та­ким относится недержание пигмен­та, которое проявляется в виде поражения кожи, волос, зубов и ногтей. Поражение кожи проходит характерные стадии, начиная от об­разования волдырей на коже в младенческом воз­расте, затем появляются бородавчатые высыпания (и сохраняются несколько месяцев), в конечном итоге сменяющиеся участками гипер- и гипопиг­ментации. Наблюдаются алопеция, гиподонтия, аномальная форма зубов и дистрофические изме­нения ногтей. У некоторых пациентов выявляют­ся аномалии сосудов сетчатки, вызывающие пред­расположенность к отслоению сетчатки в раннем возрасте, задержка психомоторного раз­вития или умственная отсталость. Диаг­ноз болезни недержания пигмента устанавливается на основании клинических данных и в некоторых случаях подтверждается при проведении биопсии кожи. У пораженных женщин риск передачи мутантного аллеля IKBKG потомству составляет 50 %. Пораженный плод муж­ского пола нежизнеспособен. Предполагаемый про­цент рождения живых детей составляет 33% непо­раженных заболеванием девочек, 33% пораженных девочек и 33% здоровых мальчиков.