Лечение ювенильного артрита

Схемы лечения ювенильного артрита резко измени­лись за последние 15 лет. Это связано с получением новых данных, согласно кото­рым большинство детей никогда не достигает длительной ремиссии, и поэтому для пациента, семьи и для общества бремя болезни огромно.

До 1990 г. лечение ювенильного артрита было основано на принципе пирамиды: оно начиналось с раз­личных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов к которым постепенно добавлялись другие лекарственные препараты. Исследования, проведенные в конце 1980-х гг., опровергли предположения о течении и исходе заболевания, рентгенологические изменения суставов, считавшиеся ранее поздним проявлением болезни, возникают ь течение 2 лет у большинства пациентов с системной и полиартикулярной формой болезни и в течение 5 лет — при олигоартикулярной патологии. С помощью МРТ показано, что деструктив­ные изменения хрящевой ткани происходят раньше, часто в первый год болезни.

Ошибочным оказалось и предположение о том, что больные будет излечиваться во взрослой жизни. Исследования показали, что 50-70% пациен­тов с полиартритом или системным артритом и 40-50% пациентов с олигоартритом и во взрослой жизни страдают от активного заболевания. Лишь немногие пациенты достигают длительной безмедикаментозной ремиссии. 30-40% пациентов имеют стойкую функциональную недостаточность, ведущую к потере работы, а 25-50% нуждаются в хирургическом вмешательстве, включая эндопротезирование.

Прогноз увеита значительно улучшился за последнее время, но до сих пор высока частота осложнений и потери зрения. От 5 до 16% пациентов имеют зна­чительное нарушение зрения, вплоть до слепоты, у 16-26% развивается катарак­та, у 14-24% — глаукома, а у 11-22% — лентовидная кератопатия.

Помочь в выявлении пациентов, которым требуется раннее агрессивное лечение ювенильного артрита, могут несколько показателей. Плохой прогноз у пациентов с полиар­тритом, серопозитивным по ревматоидному фактору, АЦЦП , с присутствием лейкоцитарного антигена чело­века 0114 и с ранним началом симметричного поражения мелких суставов.

Нестероидные противовоспалительные средства

Приблизительно 25-33% больных, в основном те, кто страдает от олигоартикулярной формы, хорошо отвечают лечение ювенильного артрита нестероидными противо­воспалительными препаратами. Для оценки эффективности данной схемы лечения у конкретного больного требуется от 4 до 6 недель. Поскольку НПВП не меняют течение болезни и не предупреждают развитие деструктивных изменений сустава, в большей степени их назначают для лечения боли, скованности и лихорадки, связанных с системным артритом. В лечении ювенильного артрита при приеме какого-либо конкретного НПВП не выявлено четкого преимущества перед дру­гими препаратами. Некоторые пациенты, которые не отвечают на один препарат, могут быть чувствительны к другому.

К нестероидным противовоспалительным препаратам, одобренным для лечения ювенильного артрита относят напроксен, ибупрофен, мелоксикам и толметин натрия. У первых трех препаратов есть жидкие формы. Для более точного соблюдения режима лечения предпочтительно использовать НПВП, которые больной принимает 1-2 раза в день. Поскольку аспирин нужно принимать трижды в день, чтобы обеспечить остаточный уровень препарата в сыворотке и он также ассоциируется с развитием синдрома Рейе, этот препарат в лечении ювенильного артрита был заменен на другие лекарства.

Тяжелые желудочно-кишечные осложнения наблюдаются редко, хотя многие дети жалуются на дискомфорт со стороны ЖКТ. Чтобы его предотвратить, необ­ходимо принимать НПВП одновременно с пищей. Побочные эффекты со сторо­ны ЖКТ уменьшаются при смене препарата или при назначении Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы. Нередко наблюдают небольшое увеличение активности печеночных ферментов. К другим нежелательным явлениям относят псевдопорфирию, чаще всего связанную с приемом напроксена у светловоло­сых европеоидов, а также влияние на центральную нервную систему, включая головные били и дезориентацию (особенно при приеме индометацина). У детей редко отмечают отрицательное влияние на почки, чаще оно проявляется во время параллельного приема нескольких НПВП. Проблема отрицательных воздействий на сердечно-сосудистую систему формально не изучалась.

Глюкокортикоиды

Из-за большого количества побочных эффектов, особенно на костную систему и рост, применение системного лечения ювенильного артрита глюкокортикоидами должно быть минимизировано. Основные показания к системному применению глюкокортикоидов — неконтролируемая лихорадка, серозит и синдром активации макрофагов при системном артрите. Также эти препараты используются в качестве так называемой bridged-терапии, пока не начнут действовать другие лекарственные средства. У некоторых пациентов периодические внутривенные инъекции глюкокортикоидов (30 мг/кг на одно введение, максимально 1 г) используют вместо назначения высоких доз препаратов внутрь; однако нет дан­ных о проведенных контролируемых исследованиях, указывающих на меньшие отрицательные воздействия этого способа лечения у детей.

Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов эффективны у детей с олигоартритом. В нескольких исследованиях показано, что у 70% больных с олигоартритом после введения препарата в сустав не наблюдается рецидива синовита в течение, по крайней мере, 1 года, а у 40% — более 2 лет. При про­ведении МРТ отмечено значительное снижение объема синовиальной жидкости после инъекции, при этом не выявлено вредного влияния на хрящевую ткань. В одном исследовании сообщалось о значительно меньшем количестве пациентов с разной длиной ног после раннего назначения внутрисуставных инъекций глюко­кортикоидов Эффективность этого лечения меньше при других подтипах ювенильного артрита, особенно при системном артрите.

Для данной схемы лечения характерно небольшое количество побочных эффектов. Иногда отмечают околосуставную подкожную атрофию. Последней можно избежать, вводя небольшое количество физиоло­гического раствора, после чего иглу вытягивают и на место укола надавливают. Показано, что повторные инъекции в один сустав не вызывают деструк­тивных изменений хрящевой ткани или сустава.

В нескольких контролируемых исследованиях, включая исследование одно­временных инъекций при двусторонних воспаленных суставах у отдельных пациентов большую эффективность и более продолжительный эффект показал длительнодействующий триамцинолона гексацетонид длительного действия в сравнении с другими препаратами вводимых глюкокортикоидов. У детей при необходимости выполнения нескольких внутрисуставных инъекций обычно используются седативные средства.

Метотрексат

Этот препарат — краеугольный камень лечения ювенильного артрита (начальная доза 10 мг/м кв. в неделю внутрь или парентерально). Если препарат в этой дозе неэффективен, ее следует увеличить до 15 мг/м кв. в неделю парентерально. Дальнейшее увеличение дозы не приводит к повышению эффективности.

Эффективность метотрексата различна в зависимости от подтипа ювенильного артрита, наиболее эффективен препарат при лечении детей с распространившимся олиго- артикулярным вариантом, наименее — при системном артрите. Показано также, что метотрексат может замедлить скорость прогрессирования деструктивных изменений.

Поскольку пища уменьшает биодоступность метотрексата, его рекомендуется принимать натощак. Для уменьшения побочного действия (тошнота, язвочки в ротовой полости, изменение активности печеночных ферментов) препарат следует вводить с фолиевой (1 мг/день) или фолиновой кислотой в концентрации, равной 25-50% дозы метотрексата, через 24 ч после его введения.

Часто пациенты жалуются на тошноту и другие симптомы со стороны ЖКТ. Для уменьшения тяжести этих проявлений метотрексат принимают перед сном, изменяют способ введения (с перорального на парентеральный) и назначают противорвотные средства. У некоторых детей развивается психологическое отвращение к метотрексату, которое можно облегчить обучающим расслаблени­ем или методами самогипноза.

Совокупный длительный опыт применения метотрексата при ювенильном артрите показывает его исключительную безопасность. Каждые 3 месяца рекомендовано оценивать токсичность препарата, проводить общий анализ крови, оценивать активность пече­ночных ферментов и функцию почек. Хотя во время курса лечения часто наблю­дается небольшое увеличение активности печеночных ферментов, не отмечено тяжелых случаев необратимого фиброза печени. Именно поэтому нет необходимости в назначении биопсии печени. Очень редко у детей наблюдаются легочная токсичность и тяжелые инфекции. Во время применения метотрексата можно проводить вакцинацию детей (лучше инактивированными вакцинами); рекомендовано проведение сезонной вакцинации от гриппа. Если возможно, до начала лечения метотрексатом детям необходимо провести вакцинацию от ветряной оспы. Во время острой фазы инфекции прием препарата следует оста­новить, особенно при заболеваниях, вызванных вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Хотя в редких случаях развивается лимфома, современные данные не предполагают, что при приеме метотрексата скорость возникновения злокаче­ственных новообразований выше, чем в общей детской популяции. Некоторые лимфомы развиваются в ассоциации с инфекцией ВЭБ.

Сульфасалазин и лефлуномид

Альтернативой метотрексату служат сульфасалазин и лефлуномид. В контро­лируемом исследовании показано, что сульфасалазин эффективен при лечении олигоартикулярного и полиартикулярного вариантов ювенильного артрита; эффект сохраняется в течение многих лет после отмены препарата. Сульфасалазин также замедляет прогрес­сирование повреждений, регистрируемых рентгенологически. Часто сообщалось о побочных реакциях, особенно сыпи, симптомах со стороны ЖКТ и лейкопении, что требовало прекращения приема сульфасалазина. Отрицательные воздействия особенно тяжело проявляются у пациентов с системным артритом. Показано, что лефлуномид эффективен при полиартикулярных вариантах, однако в контролируемом исследовании значительно большее количество больных, ответивших на лечение, было среди получающих метотрексат.

Циклоспорин А

Циклоспорин А более эффективен для подавления лихорадки и при сниже­нии дозы глюкокортикоидов, чем для лечения артрита у пациентов с системным артритом, он особенно эффективен у больных с синдромом активации макро­фагов. Талидожид может быть эффективен при лечении невосприимчивого к другим препаратам системного артрита. Кроме контроля тератогенного действия препарата, необходимо тщательное наблюдение за развитием периферической нефропатии.

У детей при лечении ювенильного артрита такие препараты, как гидроксихлорохин, произво­дные золота, пеницилламин или азатиоприн, были неэффективными.

Ингибиторы фактора некроза опухоли

Эти лекарства очень эффективны при лечении полиартикулярного варианта ювенильного артрита, включая больных, резистентных к метотрексату. Существует три ингибитора ФНО: этанерцепт (растворимые рецеп­торы ФНО) и антитела к ФНО — инфликсимаб (на основе белков мыши) и адалимумаб (на основе человеческого белка). Испытания всех трех препаратов пока­зали их схожесть по эффективности; однако единственным одобренным средством является этанерцепт. Ингибиторы ФНО могут замедлять прогрессирование деструктивных изменений и увеличивать плотность кости.

Побочные эффекты в целом умеренно выражены, главным образом это кожные реакции в местах инъекций (для этанерцепта и адалимумаба) и инфузионные аллергические реакции (для инфликсимаба). Для предот­вращения или уменьшения аллергических реакций инфликсимаба необходимо предварительное назначение парацетамола, дифенгидрамина и иногда гидрокортизона. Однако у некоторых пациентов развиваются тяжелые побочные эффекты, включая неврологические (демиелинизация), психические, тяжелые инфекции (особенно связанные с ветряной оспой), кожный васкулит, панцитопению и развитие других аутоиммунных забо­леваний. В педиатрической практике приняты рекомендации по скринингу туберкулеза у взрослых с применением как минимум реакции Манту до назначения ингибиторов ФНО.

Антагонисты рецептора ИЛ-1

Исходные многообещающие результаты с использованием анакинры — анта­гониста рецептора ИЛ-1 — для лечения ювенильного артрита были подтверждены как для системных, так и для суставных компонентов, включая пациентов, рези­стентных к ингибиторам ФНО. ИЛ-1, вероятно, является главным медиатором воспаления при системном артрите. Анакинра менее эффективна при полиартикулярном варианте, чем ингибиторы ФНО.

Антитела к рецептору ИЛ-6

ИЛ-6 также является важным звеном в патогенезе системного артри­та. Эффективность тоцилизумаба до сих пор исследуется.

Внутривенный иммуноглобулин

Не выявлена эффективность внутри­венного иммуноглобулина при лечении ювенильного артрита в системном и полиартикулярном вариантах; он более эффективен в лечении системных проявлений системного артрита.

Трансплантация стволовых клеток

У пациентов с резистентным к лечению системным и полиартикулярным ювенильным артритом определенную роль играет аутологичная трансплантация стволовых клеток. Однако с нейсвязана значительная частота смер­тельных случаев (15%), таким образом, пока ее следует расценивать как экспериментальную процедуру.