Лечение подагры

При лечении подагры выделяют два первичных компонента:

• лечение и про­филактика острого воспаления суставов и синовиальных сумок
• снижение концентрации солей мочевой кислоты в сыворотке для избежания рецидивирующих обострений, подавления прогрессирования суставного повреждения и предупреждения воз­никновения уролитиаза.

Слишком часто современные стратегии лечения пода­гры и снижения уровней уратов в большей степени основаны на предпочтениях врача-практика, чем на фактах доказательной медицины.

Ниже рассмотрены варианты как противовоспалительной, так и противогиперурикемической терапии при подагре.

Противовоспалительное лечение

Первичная цель лечения подагры заключается в быстром и безопас­ном устранении боли и функциональных нарушений. Поскольку острые приступы подагры прекращаются самопроизвольно, результаты клинических испытаний для этого состояния требуют тщательного рассмотрения. Нестероидные противо­воспалительные препараты (НПВП) обычно вызывают ослабление основного симптома в течение суток. При отсутствии противопоказаний НПВП считают лече­нием первой линии для острой подагры. Однако ни один из НПВП не имеет чет­кого превосходства над другими Ибупрофен в полных дозах (например, 800 мг 4 раза в день) будет столь же эффективен как индометацин (50 мг трижды в сутки). К сожалению, желудочно-кишечная и почечная токсичность — главные проблемы у многих пациентов. Сопоставимая эффективность эторикоксиба и индометацина, наблюдавшаяся в сравнительном испытании при острой пода­гре, показывает, что селективное подавление ЦОГ-2 может быть альтернативой, когда применение неселективных ингибиторов ЦОГ противопоказано при остром артрите. Однако кардиальная безопасность ингибиторов ЦОГ-2 оценивается неоднозначно. Опиаты эффективны для обезболивания на ранних этапах лечения острой подагры, хотя они не оценивались в контролируемых кли­нических испытаниях.

Глюкокортикоиды (для системного или местного лечения) и адренокортикотропный гормон (АКТГ) являются достоверно эффективными препаратами второй линии лечения подагры. Применение данных лекарств также ограничено потенциальной токсичностью, особенно усилением гипергликемии. Для эффективного лечения подагры часто требуются относительно боль­шие дозы системных глюкокортикоидов, особенно при наличии полиартрита или поражении крупного сустава. Назначают преднизон по 30-60 мг/сут (возможно в разделенных дозах) со снижением дозы до полной отмены за 14 дней. Эффективность внутрисуставных инъекций глюкокорти- коидов для подагры, поражающей один или два крупных сустава, подтверждается небольшими открытыми исследованиями.

Синтетический АКТГ, вероятно дает эффект в течение нескольких часов при остром подагрическом олигоаргрите и полиартрите, в одном контролируемом клиническом испытании он превосходил индометацин в лечении острой подагры. Однако АКТГ относительно дорог и не доступен повсеместно. Первичное системное лече­ние подагры глюкокортикоидами или АКТГ также может быть связано с возобновлением симптомов артрита. Именно поэтому начало приема низкой профилактической дозы колхицина одновременно с системным лечением глюко­кортикоидами или АКТГ часто полезно в качестве дополнительного лечения.

В свое время колхицин, назначавшийся перорально или внутривенно, считался стандартным препаратом для лечения подагры. Но этот препарат больше не рекомендуется для лечения острой подагры из-за отрезка времени, требуемого для подавления приступа плюральным колхицином и высокого риска развития тяжелой токсичности, связан­ной с внутривенным его введением. Почти у всех пациентов НПВП, глюкокортикоиды или АКТГ обеспечивают лучшие результаты лечения острой подагры. Как описано ниже, колхицин продолжает играть важную роль в профилактике подагрических атак.

Противоурикемическая терапия

Этот вид лечения подагры направлен на снижение мочевой кислоты и профилактику его повышения.

Колхицин в низких дозах (5 мг внутрь дважды в день) рекомендуется для профилактики рецидивирующей острой подагры. Хотя он и не является мощным противовоспалительным агентом, его применение особенно эффективно для профилактики подагры.

Стандартная клиническая практика заключается в ежедневном приеме колхицина (0,6 мг 2 раза в день пациентам с неповрежденной функцией почек) в первых 6 месяцев противоурикемической терапии. Ежедневные низкие дозы колхицина могут быть связаны с тяжелой токсичностью, включая подавление костного мозга и нейромиопатию. Параллельная терапия эритромицином, статинами, циклоспорином предрасполагает к токсичности колхицина, изменяя его выведение из организма. Поскольку колхицин не под­вергается диализу, он не должен использоваться при почечной недостаточности, зависящей от диализа.

Решение начать противоурикемическую терапию при подагре требует вдумчи­вого рассмотрения, поскольку антигиперурикемические препараты могут взаи­модействовать с другими лекарствами и довольно токсичны. Подагра не всегда прогрессирует в отсутствие такой терапии, а в сыворотке некоторых пациентов концентрации уратов могут быть нормализованы посредством изменения образа жизни без антигиперурикемических препаратов (прекращение злоупотребления алкогольными напитками, снижение массы тела и замена тиазидных диуретиков антигипертензивным средством другого класса). Обычные диеты при подагре с ограниченным содержанием пуринов имеют низкие вкусовые качества и обеспечивают сравни­тельно небольшое снижение концентрации уратов. Приятная на вкус, ограничен­ная по калорийности, низкоуглеводная диета, созданная для того, чтобы улуч­шить инсулинчувствительность, уменьшает гиперурикемию на 15-20%. Другие диетические меры, такие как особое ограничение потребления пива и увеличение потребления обезжиренных молочных продуктов, заслуживают дальнейшего прямого исследования.

Два главных показания назначения длительного лечения подагры, снижающего мочевую кислоту, — макроскопические подкожные подагри­ческие тофусы и неприемлемо частые приступы подагрического артрита (напри­мер, три или более ежегодно). Стандартная практика заключается в задержке начала лечения понижающего концентрацию мочевой кислоты пока не закончится острый артрит. Эта практика возникла вследствие того, что антигиперурикемическая терапия может индуцировать обострение, мобилизуя кри­сталлы уратов из микроскопических и макроскопических тофусов. Обострение подагрического артрита за счет этого механизма — обычный побочный эффект в первые несколько месяцев лечения подаргы.

В настоящее время доступны следующие медикаменты для снижения сыво­роточного содержания уратов: аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы, кото­рый уменьшает выработку мочевой кислоты; или урикозурические агенты (например, пробенецид), которые увеличивают вывод мочевой кислоты через почки.

Считается, что оптимальный заданный уровень сокра­щения сывороточных уратов — ниже 6 мг/дл, поскольку это приблизительно на 1 мг/дл ниже, чем уровень растворимости уратов в физиологических раство­рах iп vitro. Стандартная клиническая практика заключается в достижении этой концентрации уратов за счет постепенного увеличения дозировок антигиперурикемического препарата в первые месяцы лече­ния. Однако понижение сывороточной концентрации уратов до значения выше 6 мг/дл у многих пациентов связано, по крайней мере, с частичной клинической эффективностью. Лечение подагры аллопуринолом и урикозурическими агентами способ­ствует уменьшению тофусов со схожей скоростью, если концентрации уратов снижаются до сходного уровня.

Аллопуринол — наиболее часто назначаемый врачами-практиками при лечении подагры антигиперурикемический агент из-за его удобного одноразового ежедневного приема и пред­сказуемой эффективности, независимо от этиологии гиперурикемии при подагре. Обычная начальная доза аллопуринола для большинства пациентов должна быть порядка 100 мг в день (ниже для пациентов с недостаточностью почек, воз­можно, выше для молодых пациентов с нормальной почечной функцией). Эта доза увеличивается в течение недель в соответствии с сывороточной концентрацией мочевой кислоты. Могут применяться дозы до 300 мг в день и еще выше. Большая проблема, ограничивающая эффективное использование алло­пуринола, заключается в плохом соблюдении режима лечения пациентами, что вынуждает врачей-практиков более четко объяснять пациентам долгосрочные цели антиурикемической терапии.

К побочным эффектам аллопуринола относят небольшие реакции гиперчув­ствительности, такие как зуд и дерматит, которые наблюдаются у 2% пациентов. В небольших открытых исследованиях показано, что почти у половины пациентов с такими небольшими реакциями удается провести десенсибилизацию. Однако токсичность аллопуринола может приводить к серьезным побочным явле­ниям, таким как повреждение печени и тяжелые реакции гиперчувствительности.

Когда для лечения подагры требуется урикозурический агент (например, при гиперчувствитель­ности к аллопуринолу), обычно в качестве препарата выбора используется пробенецид. Он увеличивает почечное выведение мочевой кислоты и может эффективно использоваться для пациентов со значительно сниженным выведением мочевой кислоты через почки. Для эффективного применения урикозурических агентов необхо­дима хорошая функция почек. Пробенецид начинают принимать в дозе 500 мг дважды в сутки и постепенно увеличивают до максимума — 1 г дважды в день (или пока не будет достигнута нужная концентрация мочевой кислоты).

Пациенты, получающие пробенецид для лечения подагры, находятся в группе увеличенно­го риска развития мочекислого уролитиаза и обязательно должны потреблять, по крайней мере, 2 литра жидкости перорально ежедневно, чтобы уменьшить его риск. Низкая доза аспирина, которая уменьшает почечное выведение мочевой кислоты, не оказывает существенного влияния на антиурикемическую активность пробенецида.

К другим мощным урикозурическим агентам относят сульфинпиразон и бензбромарон, но применение этих препаратов ограничено токсичностью и они не везде доступны. К менее мошным урикозурическим аген­там относят антагонист рецептора ангиотензин 1 (АТ1) лозартан и понижающие уровень липидов препараты аторвастатин и фенофибрат. Среди этих трех агентов фенофибрат обладает самой большой способностью снижать сывороточные кон­центрации уратов. Урикозурическое действие лозартана является недостаточно стойким. Использование лозартана, аторвастатина и фенофибрата в качестве основных или дополнительных препаратов, снижающих сывороточную концен­трацию уратов, может представлять интерес для пациентов с умеренной формой гиперурикемии, ассоциированной с подагрой и сопутствующими заболеваниями — гипертензия, метаболический синдром и гиперлилидемия.

Существенным компонентом ведения пациентов с подагрой является диагно­стика и выбор адекватного лечения заболеваний, ассоциированных с подагрой, которые могут влиять как на концентрацию уратов, так и на продолжительность жизни. К таким болезням относят метаболический синдром, гиперлипидемию, гипертензию, злоупотребление алкоголем, заболевания почек и миелопролиферативные заболевания.

Яркий пример невосприимчивой подагры — это заболевание у людей с трансплантацией крупного органа. У таких пациентов циклоспорин или такролимус играют критическую роль в успехе аллотрансплантации. При этом нефропатический эффект циклоспорина или такролимуса и их влияние на почечный транспорт уратов способствуют развитию гиперурикемии и значительному уско­рению формирования тофусов.

Затруднения при проведении антигиперурикемической терапии часто стано­вятся главной клинической проблемой для пациентов. Самые частые пробле­мы — непереносимость аллопуринола, почечная недостаточность или уролитиаз (которые делают урикозурические агенты неэффективными или противопока­занными) и обширные тофусы.

Новые препараты

Ниже обсуждены некоторые новые лекарства для лечения подагры — окгипуринол, фебуксостат и уриказа.

Некоторые пациенты с повышенной чувстви­тельностью к аллопуринолу переносят оксипуринол, но он хуже абсорбиру­ется, чем аллопуринол при пероральном приеме, и для достаточного уменьше­ния сывороточной концентрации уратов может потребоваться дополнительное титрование дозы оксипуринола. Перекрестная реактивность с аллопуринолом и зависимость от почек для эффективного выведения оксипуринола может еще больше ограничить его применение в лечении рефрактерной подагры у пациентов, не переносящих аллопуринол.

Эффективность фебукостата (80 и 120 мг ежедневно) в снижении концентрации сывороточных уратов при лечении подагры с начальными концентрациями уратов >8 мг/дл превосходит эффективность аллопуринола в дозе 300 мг ежедневно. Однако спустя 1 год после начала лечения сокращение числа обострений подагры и размеров тофусов отмечалось со сходной частотой.

Печеночный фермент уриказа, который отсутствует у людей, окисляет плохо растворимую мочевую кислоту с образованием хорошо растворимого аллантоина, перекиси водорода и реактивных промежуточных продуктов окисления мочевой кислоты. Уриказа обладает способностью значительно снижать сывороточную концентрацию уратов и способствовать ускоренному растворению (сокращению объема) тофусов. Рекомбинантная модифицированная уриказа Aspergillus flavus(расбуриказа) одобрена для предупреждения опосредованного гиперурикемией синдрома лизиса опухоли. Однако эта форма уриказы чрезвычайно иммуногенна и вызывает серьезные и потенциально смертельные побочные эффекты, включая анафилаксию. Введение модифицированной уриказы доль­ше одного краткосрочного курса ограничивается реакциями гиперчувствитель­ности. Пегилированная уриказа показала многообещающие результаты в клинических исследованиях по лечению подагры.