В 1987 г. при обследовании тяжелобольного с подозрением на пятнистую лихорадку Скалистых гор, в цитоплазме его лейкоцитов (в основном, моноцитов) были обнаружены скопления бактерий, окруженных мембраной. Оказалось, что возбудитель данной инфекции, а также сходных случаев, в которых серологические исследования не смогли подтвердить диагноза пятнистой Лихорадки Скалистых гор, близок к патогенным для собак бактериям рода Ehrlichia.
Возбудитель эрлихиоза
В 1990 г. была получена культура нового возбудителя, названного Ehrlichia chaffeensis, и было определено, что он служит основным возбудителем эрлихиоза у человека. Эпидемиологические исследования показали, что в некоторых районах антитела к Е. chaffeensis встречаются чаще, чем к R. rickettsii, и что заражение очень часто связано с укусом клеща.
В 1994 г. было обнаружено, что сходный вид эрлихий образует морулы только в нейтрофилах. Серологические исследования показали, что антитела у таких больных не реагируют с Е. chaffeensis, но дают реакции с Е. phagocytophila и Е. equi — эрлихиями, которые прежде считались патогенными лишь для жвачных и лошадей соответственно. Кроме того, в крови многих больных были обнаружена ДНК указанных видов эрлихий.
В 1996 г. было установлено, что часть эрлихиозов у человека, возбудителем которых ранее считалась Е. chaffeensis, на самом деле вызывается Ehrlichia ewingii — бактерией, патогенной для нейтрофилов собак. Е. ewingii изредка удается выделить из нейтрофилов крови человека, она дает перекрестные серологические реакции с Е. chaffeensis. Инфекция обычно протекает нетяжело, болеют дети и взрослые с иммуносупрессией, в том числе перенесшие трансплантацию органов и ВИЧ-инфицированные. Культивировать Е. ewingii in vitro пока не удалось.
Все подобные инфекции называются эрлихиозами, хотя не все их возбудители относятся к роду Ehrlichia. Е. chaffeensis поражает преимущественно моноциты, поэтому вызываемая ей инфекция получила название человеческого моноцитарного эрлихиоза. Инфекция, возбудителем которой служит Anaplasma phagocytophilum, именовалась гранулоцитарным эрлихиозом, но недавно она получила название человеческого анаплазмоза.Заболевание, вызываемое Е. ewingii, называют по-разному, в том числе эрлихиозом ewingii.
Все эти бактерии в настоящее время выделены в семейство Anaplasmataceae. Многие характеристики у них одинаковы, включая путь передачи — укус клеща. Следует заметить, что относящаяся к тому же семейству Neorickettsia (прежнее название Ehrlichia) sennetsu редко вызывает заболевания человека и не переносится клещами. Все перечисленные возбудители — это мелкие полиморфные грамотрицательные бактерии, которые являются облигатными внутриклеточными паразитами. Накапливается больше данных, что многие клинические проявления любых эрлихиозов у челоычека частично обусловлены иммунным и воспалительным ответом макроорганизма.
Эпидемиология
Эрлихиоз встречается в юго-западных, центральных южных и средних атлантических штатах (напоминает распространенность возбудителя пятнистой лихорадки Скалистых гор). Хотя о сходных заболеваниях, подтвержденных серологически, сообщалось в Европе, Африке и на Дальнем Востоке, других сведений о наличии моноцитарного эрлихиоза за пределами Северной Америки нет. Анаплазмоз — наиболее часто диагностируемая разновидность эрлихиозов. В основном он встречается в северо-западных и северных средневосточных штатах, а также обнаружен на севере Калифорнии, в штатах среднеатлантического побережья, а также во многих районах Европы, что указывает на широкую распространенность A. phagocytophilum. Заболевания, вызванные Е. ewingii, обнаруживается исключительно в тех же районах, где присутствует Е. chaffeensis; вероятно, это связано с общим переносчиком — клещами.
Средний возраст больных эрлихиозами превышает 42 года, однако выявлены и многочисленные случаи этих инфекций среди детей. Об эпидемиологии инфекции Е. ewingii известно мало. При всех эрлихиозах четко прослеживается связь с клещами и их укусами. Большинство случаев регистрируется с мая по сентябрь, однако у анаплазмоза есть второй пик заболеваемости (с конца октября по декабрь), что связано с активностью взрослых клещей вида Ixodes scapularis в это время.
Передача эрлихиоза. Е. chaffeensis и Е. ewingii преимущественно переносятся клещами. Участие других переносчиков, например собачьего клеща (Dermacentor variabilis), не доказано, однако оно объясняет заражение моноцитарным эрлихиозом за пределами ареала A. americanum. Переносчиками A. Phagocytophilum служат иксодовые клещи.
В природе существование Ehrlichia spp. поддерживается, в основном, за счет циркуляции между млекопитающими и клещами, поскольку трансовариальная передача данных бактерий невозможна. Главным резервуаром для Е. chaffeensis служит белохвостый олень, однако накапливается больше данных, что резервуаром также могут быть олени и домашние жвачные животные. Приведенные факты говорят о том, что для обеспечения передачи возбудителя необходима персистирующая инфекция млекопитающих. Так, давно известно о такой инфекции у собак, вызванной Е. canis, у жвачных, вызванной A. phagocytophilum, и у других животных, вызванных другими видами эрлихий. Хотя Е. chaffeensis и A. phagocytophilum способны вызывать персистирующую инфекцию у животных, у человека это встречается редко.
Патогенез
Хотя клиническая картина эрлихиозов часто сходна с пятнистой лихорадкой Скалистых гор, васкулит наблюдается редко. При гистологическом исследовании обнаруживается диффузная, однако умеренно выраженная периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация, изредка апоптоз гепатоцитов, гиперплазия купферовских клеток, легкий лобулярный гепатит, гистиоцитарные инфильтраты в селезенке, лимфоузлах, костном мозге (в единичных случаях — гистиоциты, внутри которых находятся фагоцитированные эритроциты), гранулемы печени и костного мозга (при моноцитарном эрлихиозе), а также гиперплазия кроветворных клеток, принадлежащих к одной или нескольким линиям дифференцировки.
Патогенез эрлихиозов изучен плохо, однако гистологические изменения свидетельствуют о диффузной активации моноцитов и макрофагов, а также о чрезмерной стимуляции иммунного ответа и воспалительных реакций. Такая активация приводит к умеренной или тяжелой лейкопений и тромбоцитопении, несмотря на гиперплазию костного мозга. Смерть часто наступает от массивного кровотечения или вторичной инфекции. Механизм повреждения печени и других органов неизвестен, однако, по-видимому, он не связан с прямым повреждающим действием возбудителя. Не получило также объяснения наблюдаемое при тяжелом эрлихиозе диффузное повреждение альвеол, которое приводит к ОРДС (данный синдром, вероятно, тоже не связан с прямым повреждением тканей эрлихиями). Моноцитарный эрлихиоз может сопровождаться менингоэнцефалитом, при этом в СМЖ наблюдается лимфоцитарный плеоцитоз. При анаплазмозе менингоэнцефалит развивается редко.
Симптомы эрлихиозов
Моноцитарный эрлихиоз, анаплазмоз вызываются разными бактериями, однако их клинические проявления сходны. Существует множество подробных описаний различных по тяжести эрлихиозов, в том числе по одному летальному исходу при моноцитарном эрлихиозе и анаплазмозе. Инкубационный период после контакта с клещом или его укуса составляет от 2 дней до 3 нед. Почти у четверти больных укус клеща выявить не удается. Как правило, проявления эрлихиозов неспецифичны: лихорадка и головная боль. Большинство больных также жалуются на миалгию, отсутствие аппетита и тошноту или рвоту. У детей примерно в 66% случаев наблюдается сыпь, чаще пятнистая или пятнисто-папулезная, хотя могут возникать и петехии. Также встречается светобоязнь и конъюнктивит, редко — фарингит и лимфаденопатия.
При физикальном обследовании часто обнаруживается гепатоспленомегалия, а также мезо- систолический шум. Изредка в СМЖ выявляется плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов и моноцитов — признак менингоэнцефалита. Менингоэнцефалит — серьезное осложнение, которое гораздо чаще встречается при моноцитарном эрлихиозе, чем при анаплазмозе. К нечастым проявлениям эрлихиозов относится также артрит или артралгия, которые могут привести к ошибочной диагностике болезни Лайма или менингококкового сепсиса Обычно эрлихиоз длится 4-12 дней, в большинстве описанных случаев требовалась госпитализация. Доказанные случаи появления антител отсутствие ярких клинических проявлений несомненно указывают на существование бессимптомных и стертых форм эрлихиозов. Явные клинические проявления эрлихиоза, вызванного Е. ewingii, у детей редки, тем не менее у взрослых клиническая картина этой болезни очень близка к моноцитарному эрлихиозу.
Диагностика
Несвоевременная диагностика и лечение повышают вероятность осложнений и летальности, поэтому диагноз ставится клинически. Поскольку моноцитарный эрлихиоз и анаплазмоз могут привести к смерти, лечение необходимо начинать сразу, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза.
Для моноцитарного эрлихиоза характерна лейкопения (58-72%), лимфопения (75- 78%) и тромбоцитопения (80-92%). Тем не менее возможен и лейкоцитоз. У взрослых панцитопения обычно сочетается с повышенной клеточностью костного мозга. Интересно, что почти у 75% больных с доказанным моноцитарным эрлихиозом в трепанобиоптатах были обнаружены гранулемы, в то время как при анаплазмозе гранулемы отсутствовали. Доказательством гепатита, легкого или тяжелого, служит частое (83-91 %) повышение активности аминотрансфераз. Гипонатриемия возникает редко. При тяжелом течении эрлихиозов у детей может развиться ОПН той или иной тяжести, которая проявляется ростом сывороточной концентрации креатинина и азота мочевины. В отдельных случаях появляются признаки ДВС-синдрома: удлинение АЧТВ и ПВ, а также гипофибриногенемия.
Эрлихиоз и анаплазмоз различают по результатам ПЦР (амплификации подвергаются видоспецифичные последовательности ДНК) либо по антителам к Е. chaffeensis или A. phagocytophilum.
Современные диагностические критерии моноцитарного эрлихиоза включают наличие соответствующей клинической картины и сероконверсию с титром антител более 1:64, а при однократном измерении (обычно в период выздоровления) — титр антител, превышающий 1:128. Аналогично подтверждением диагноза анаплазмоза считается сероконверсия либо высокий титр антител к A. phagocytophilum при однократном измерении. В некоторых лабораториях эту бактерию называют возбудителем гранулоцитарного эрлихиоза или Е. equi. Антитела, образующиеся при эрлихиозе ewingii, в обычных серологических исследованиях перекрестно реагируют с Е. chaffeensis, диагноз можно подтвердить с помощью ПЦР либо по сочетанию морул в нейтрофилах и высокого титра антител к Е. chaffeensis (по меньшей мере, в 4 раза превышающего титр антител к A. phagocytophilum). При анаплазмозе частота положительных серологических реакций на Е. chaffeensis достигает 15%, поэтому необходимо проводить реакции с антигенами как Е. chaffeensis, так и A. phagocytophilum. В острую фазу болезни, когда специфические антитела могут не определяться, используют амплификацию специфичных для Е. chaffeensis или A. phagocytophilum последовательностей ДНК с помощью ПЦР (чувствительность составляет 50-86%).
Дифференциальная диагностика. Проявления эрлихиозов неспецифичны, поэтому их могут имитировать другие трансмиссивные болезни — пятнистая лихорадка Скалистых гор, туляремия, бабезиоз, болезнь Лайма, эндемический блошиный тиф, возвратный тиф и колорадская клещевая лихорадка. Иногда приходится исключать средний отит, стрептококковый фарингит, инфекционный мононуклеоз, болезнь Кавасаки, эндокардит, вирусные инфекции, гепатит, лептоспироз, Ку-лихорадку, васкулиты и диффузные болезни соединительной ткани, а также лейкозы. Если наиболее яркими проявлениями служат сыпь и ДВС-синдром, необходимо исключить бактериальный сепсис (в том числе менингококковый) и токсический шок. При развитии менингоэнцефалита проводят дифференциальную диагностику с инфекциями, вызванными энтеровирусами и ВПГ, бактериальным менингитом и пятнистой лихорадкой Скалистых гор. При развитии тяжелой дыхательной недостаточности следует исключить пневмонию (бактериальную, вирусную или грибковую).
Лечение эрлихиозов
При эрлихиозах эффективны тетрациклины, особенно доксициклин. Улучшение у большинства больных наступает в течение 48 ч.
Исследования in vitro показали, что МПК хлорамфеникола для Е. chaffeensis и A. phagocytophilum превышает его безопасный уровень в крови. Таким образом, рекомендуется назначить доксициклин на непродолжительное время. Применение доксициклина безопасно даже у детей до 9 лет, поскольку вероятность окрашивания зубов прямо пропорциональна дозе, а повторные курсы доксициклина требуются очень редко. Информации об альтернативных схемах лечения мало, тем не менее Е. chaffeensis и A. Phagocytophilum оказались чувствительными in vitro к рифампицину и данный антибиотик был с успехом использован для лечения беременных с анаплазмозом.
При тяжелом либо осложненном моноцитарном эрлихиозе или анаплазмозе рекомендуется назначить доксициклин внутрь или внутривенно (две дозы насыщения по 2,2 мг/кг с интервалом 12 ч, затем 2,2 мг/кг/сут — 2 приема; максимальная разовая доза 300 мг). При нетяжелых эрлихиозах от доз насыщения можно отказаться. Используют также тетрациклин внутрь. Лечение продолжают не менее 5 дней.
Прочие антибиотики широкого спектра, включая пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и макролиды, бесполезны при эрлихиозе. A. phagocytophilum нечувствительна к азитромицину. Рифампицин in vitro активен как против A. phagocytophilum, так и Е. chaffeensis. Кроме того, in vitro активность против A. Phagocytophilum проявляют фторхинолоны; У Е. chaffeensis к ним имеется природная устойчивость. Ретроспективный анализ показывает, что триметоприм/сульфаметоксазол может утяжелять течение заболевания.
Осложнения
К тяжелым осложнениям эрлихиозов относятся синдром, напоминающий токсический шок, менингоэнцефалит со стойкими неврологическими нарушениями, плечевая плексопатия, миокардит, рабдомиолиз и ОПН. Риск фульминантной инфекции повышен у больных с иммуносупрессией (например, ВИЧ- инфицированные, получающие высокие дозы глюкокортикоидов или противоопухолевую химиотерапию, перенесшие трансплантацию органов).
Профилактика эрлихиозов
Моноцитарный эрлихиоз, анаплазмоз и эрлихиоз ewingii переносятся клещами, поэтому любая деятельность, которая повышает вероятность контакта с клещами, увеличивает риск. Чтобы снизить риск моноцитарного эрлихиоза и анаплазмоза, следует избегать мест обитания клещей, использовать защитную одежду светлых цветов, распылять на нее репелленты против клещей; после выхода из мест обитания клещей необходимо тщательно осмотреть все тело и немедленно удалить клещей. Время от прикрепления клеща до внедрения в организм инфекции может не превышать 4 ч, поэтому всех обнаруженных клещей следует немедленно удалять. Роль медикаментозной профилактики эрлихиозов не изучена.