Эрлихиоз

В 1987 г. при обследовании тяжело­больного с подозрением на пятнистую лихорадку Скалистых гор, в цитоплазме его лейкоцитов (в основном, моноцитов) были обнаружены ско­пления бактерий, окруженных мембраной. Оказа­лось, что возбудитель данной инфекции, а также сходных случаев, в которых серологические иссле­дования не смогли подтвердить диагноза пятнистой Лихорадки Скалистых гор, близок к патогенным для собак бактериям рода Ehrlichia.

Возбудитель эрлихиоза

В 1990 г. была получена культура нового возбудителя, названного Ehrlichia chaffeensis, и было определено, что он служит основным возбудителем эрлихиоза у человека. Эпидемиологические исследования показали, что в некоторых районах антитела к Е. chaffeensis встречаются чаще, чем к R. rickettsii, и что заражение очень часто связано с укусом клеща.

В 1994 г. было обнаружено, что сходный вид эрлихий образует морулы только в нейтрофилах. Серологические исследования показали, что анти­тела у таких больных не реагируют с Е. chaffeensis, но дают реакции с Е. phagocytophila и Е. equi — эрлихиями, которые прежде считались патогенны­ми лишь для жвачных и лошадей соответственно. Кроме того, в крови многих больных были обна­ружена ДНК указанных видов эрлихий.

В 1996 г. было установлено, что часть эрлихиозов у человека, возбудителем которых ранее считалась Е. chaffeensis, на самом деле вызывается Ehrlichia ewingii — бактерией, патогенной для нейтрофилов собак. Е. ewingii изредка удается выделить из ней­трофилов крови человека, она дает перекрестные серологические реакции с Е. chaffeensis. Инфекция обычно протекает нетяжело, болеют дети и взрос­лые с иммуносупрессией, в том числе перенесшие трансплантацию органов и ВИЧ-инфицированные. Культивировать Е. ewingii in vitro пока не удалось.

Все подобные инфекции называются эрлихиозами, хотя не все их возбудители относятся к роду Ehrlichia. Е. chaffeensis поражает преимущественно моноциты, поэтому вызываемая ей инфекция получила название человеческого моноцитарного эрлихиоза. Инфекция, возбуди­телем которой служит Anaplasma phagocytophilum, именовалась гранулоцитарным эрлихиозом, но недавно она получила название человеческого анаплазмоза.Заболевание, вызываемое Е. ewin­gii, называют по-разному, в том числе эрлихиозом ewingii.

Все эти бактерии в настоящее время выделены в семейство Anaplasmataceae. Многие характе­ристики у них одинаковы, включая путь переда­чи — укус клеща. Следует заметить, что относящаяся к тому же семейству Neorickettsia (прежнее название Ehrlichia) sennetsu редко вызывает за­болевания человека и не переносится клещами. Все перечисленные возбудители — это мелкие полиморфные грамотрицательные бактерии, ко­торые являются облигатными внутриклеточными паразитами. Накапливается больше данных, что многие клинические проявления любых эрлихиозов у челоычека частично обусловлены иммун­ным и воспалительным ответом макроорганизма.

Эпидемиология

Эрлихиоз встречается в юго-западных, центральных южных и средних атлантических штатах (напоминает распростра­ненность возбудителя пятнистой лихорадки Ска­листых гор). Хотя о сходных заболеваниях, под­твержденных серологически, сообщалось в Европе, Африке и на Дальнем Востоке, других сведений о наличии моноцитарного эрлихиоза за пределами Северной Америки нет. Анаплазмоз — наиболее часто диагностируемая разновидность эрлихиозов. В основном он встречается в северо-западных и се­верных средневосточных штатах, а также обнару­жен на севере Калифорнии, в штатах среднеатлан­тического побережья, а также во многих районах Европы, что указывает на широкую распространен­ность A. phagocytophilum. Заболевания, вызванные Е. ewingii, обнаруживается исключительно в тех же районах, где присутствует Е. chaffeensis; вероятно, это связано с общим переносчиком — клещами.

Средний возраст больных эрлихиозами превы­шает 42 года, однако выявлены и многочисленные случаи этих инфекций среди детей. Об эпидемио­логии инфекции Е. ewingii известно мало. При всех эрлихиозах четко прослеживается связь с клещами и их укусами. Большинство случаев регистриру­ется с мая по сентябрь, однако у анаплазмоза есть второй пик заболеваемости (с конца октября по декабрь), что связано с активностью взрослых кле­щей вида Ixodes scapularis в это время.

Передача эрлихиоза. Е. chaffeensis и Е. ewingii преиму­щественно переносятся клещами. Участие других переносчиков, напри­мер собачьего клеща (Dermacentor variabilis), не доказано, однако оно объясняет заражение моноцитарным эрлихиозом за пределами ареала A. americanum. Переносчиками A. Phagocytophilum служат иксодовые клещи.

В природе существование Ehrlichia spp. поддерживается, в основном, за счет циркуляции между млекопитающими и клещами, поскольку трансовариальная передача данных бактерий невозможна. Главным резервуаром для Е. chaffeensis служит белохвостый олень, однако накапливается больше данных, что резервуаром также могут быть олени и домашние жвачные животные. Приведенные факты говорят о том, что для обе­спечения передачи возбудителя необходима персистирующая инфекция млекопитающих. Так, давно известно о такой инфекции у собак, вызванной Е. canis, у жвачных, вызванной A. phagocytophilum, и у других животных, вызванных другими видами эрлихий. Хотя Е. chaffeensis и A. phagocytophilum способны вызывать персистирующую инфекцию у животных, у человека это встречается редко.

Патогенез

Хотя клиническая картина эрлихиозов часто сходна с пятнистой ли­хорадкой Скалистых гор, васкулит наблюдается редко. При гистологическом исследовании обнару­живается диффузная, однако умеренно выражен­ная периваскулярная лимфогистиоцитарная ин­фильтрация, изредка апоптоз гепатоцитов, гипер­плазия купферовских клеток, легкий лобулярный гепатит, гистиоцитарные инфильтраты в селезенке, лимфоузлах, костном мозге (в единич­ных случаях — гистиоциты, внутри которых нахо­дятся фагоцитированные эритроциты), гранулемы печени и костного мозга (при моноцитарном эрлихиозе), а также гиперплазия кроветворных клеток, принадлежащих к одной или нескольким линиям дифференцировки.

Патогенез эрлихиозов изучен плохо, однако гистологические изменения свидетельствуют о диффузной активации моноцитов и макрофагов, а также о чрезмерной стимуляции иммунного ответа и воспалительных реакций. Такая активация приводит к умеренной или тяжелой лейкопений и тромбоцитопении, несмотря на гиперплазию костного мозга. Смерть часто наступает от мас­сивного кровотечения или вторичной инфекции. Механизм повреждения печени и других органов неизвестен, однако, по-видимому, он не связан с прямым повреждающим действием возбудителя. Не получило также объяснения наблюдаемое при тяжелом эрлихиозе диффузное повреждение аль­веол, которое приводит к ОРДС (данный синдром, вероятно, тоже не связан с прямым повреждени­ем тканей эрлихиями). Моноцитарный эрлихиоз может сопровождаться менингоэнцефалитом, при этом в СМЖ наблюдается лимфоцитарный плеоцитоз. При анаплазмозе менингоэнцефалит разви­вается редко.

Симптомы эрлихиозов

Моноцитарный эр­лихиоз, анаплазмоз вызываются разными бактериями, однако их клинические про­явления сходны. Существует множество подроб­ных описаний различных по тяжести эрлихиозов, в том числе по одному летальному исходу при моноцитарном эрлихиозе и анаплазмозе. Инкубационный период после контакта с клещом или его укуса составляет от 2 дней до 3 нед. Почти у четверти больных укус клеща выявить не удается. Как правило, проявления эрлихиозов неспецифичны: лихорадка и головная боль. Большинство больных также жалуются на миалгию, отсутствие аппетита и тошноту или рвоту. У детей примерно в 66% случаев наблюдается сыпь, чаще пятнистая или пятнисто-папулезная, хотя могут возникать и петехии. Также встречается светобоязнь и конъюнктивит, редко — фарингит и лимфаденопатия.

При физикальном обследовании часто обна­руживается гепатоспленомегалия, а также мезо- систолический шум. Изредка в СМЖ выявляется плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов и моно­цитов — признак менингоэнцефалита. Менингоэн­цефалит — серьезное осложнение, которое гораздо чаще встречается при моноцитарном эрлихиозе, чем при анаплазмозе. К нечастым проявлениям эр­лихиозов относится также артрит или артралгия, которые могут привести к ошибочной диагностике болезни Лайма или менингококкового сепсиса Обычно эрлихиоз длится 4-12 дней, в большинстве описанных случаев требовалась госпита­лизация. Доказанные случаи появления антител отсутствие ярких клинических проявлений несо­мненно указывают на существование бессимптом­ных и стертых форм эрлихиозов. Явные клиниче­ские проявления эрлихиоза, вызванного Е. ewingii, у детей редки, тем не менее у взрослых клиниче­ская картина этой болезни очень близка к моноцитарному эрлихиозу.

Диагностика

Несвоевременная диагностика и ле­чение повышают вероятность осложнений и ле­тальности, поэтому диагноз ставится клинически. Поскольку моноцитарный эрлихиоз и анаплазмоз могут привести к смерти, лечение необходимо начинать сразу, не дожидаясь лабораторного под­тверждения диагноза.

Для моноцитарного эрлихиоза харак­терна лейкопения (58-72%), лимфопения (75- 78%) и тромбоцитопения (80-92%). Тем не менее возможен и лейкоцитоз. У взрослых панцитопения обычно сочетается с повышенной клеточностью костного мозга. Интересно, что поч­ти у 75% больных с доказанным моноцитарным эрлихиозом в трепанобиоптатах были обнаруже­ны гранулемы, в то время как при анаплазмозе гра­нулемы отсутствовали. Доказательством гепатита, легкого или тяжелого, служит частое (83-91 %) повышение активности аминотрансфераз. Гипонатриемия возникает редко. При тяжелом течении эрлихиозов у детей может развиться ОПН той или иной тяжести, которая проявляется ростом сыво­роточной концентрации креатинина и азота моче­вины. В отдельных случаях появляются признаки ДВС-синдрома: удлинение АЧТВ и ПВ, а также гипофибриногенемия.

Эрлихиоз и анаплазмоз различают по результатам ПЦР (амплификации подвергаются видоспецифичные последовательности ДНК) либо по антителам к Е. chaffeensis или A. phagocytophilum.

Современные диагностические критерии моно­цитарного эрлихиоза включают наличие соответ­ствующей клинической картины и сероконверсию с титром антител более 1:64, а при однократном измерении (обычно в период выздоровления) — титр антител, превышающий 1:128. Аналогично подтверждением диагноза анаплазмоза считается сероконверсия либо высокий титр антител к A. pha­gocytophilum при однократном измерении. В неко­торых лабораториях эту бактерию называют возбу­дителем гранулоцитарного эрлихиоза или Е. equi. Антитела, образующиеся при эрлихиозе ewingii, в обычных серологических исследованиях пере­крестно реагируют с Е. chaffeensis, диагноз можно подтвердить с помощью ПЦР либо по сочетанию морул в нейтрофилах и высокого титра антител к Е. chaffeensis (по меньшей мере, в 4 раза превыша­ющего титр антител к A. phagocytophilum). При ана­плазмозе частота положительных серологических реакций на Е. chaffeensis достигает 15%, поэтому необходимо проводить реакции с антигенами как Е. chaffeensis, так и A. phagocytophilum. В острую фазу болезни, когда специфические антитела мо­гут не определяться, используют амплификацию специфичных для Е. chaffeensis или A. phagocytop­hilum последовательностей ДНК с помощью ПЦР (чувствительность составляет 50-86%).

Дифференциальная диагностика. Проявле­ния эрлихиозов неспецифичны, поэтому их могут имитировать другие трансмиссивные болезни — пятнистая лихорадка Скалистых гор, ту­ляремия, бабезиоз, болезнь Лайма, эндемический блошиный тиф, возвратный тиф и колорадская клещевая лихорадка. Иногда приходится исклю­чать средний отит, стрептококковый фарингит, инфекционный мононуклеоз, болезнь Кавасаки, эндокардит, вирусные инфекции, гепатит, лептоспироз, Ку-лихорадку, васкулиты и диффузные болезни соединительной ткани, а также лейкозы. Если наиболее яркими проявлениями служат сыпь и ДВС-синдром, необходимо исключить бактери­альный сепсис (в том числе менингококковый) и токсический шок. При развитии менингоэнцефалита проводят дифференциальную диагнос­тику с инфекциями, вызванными энтеровирусами и ВПГ, бактериальным менингитом и пятнистой лихорадкой Скалистых гор. При развитии тяжелой дыхательной недостаточности следует исключить пневмонию (бактериальную, вирусную или гриб­ковую).

Лечение эрлихиозов

При эрлихиозах эффективны тетрациклины, особенно доксициклин. Улучшение у большинства больных наступает в течение 48 ч.

Исследования in vitro показали, что МПК хлорамфеникола для Е. chaffeensis и A. phagocytophilum превышает его безопасный уровень в крови. Та­ким образом, рекомендуется назначить доксициклин на непродолжительное время. Применение доксициклина безопасно даже у детей до 9 лет, поскольку вероятность окрашивания зубов прямо пропорциональна дозе, а повторные курсы докси­циклина требуются очень редко. Информации об альтернативных схемах лечения мало, тем не менее Е. chaffeensis и A. Phagocytophilum оказались чувствительными in vitro к рифампицину и данный антибиотик был с успехом использован для лече­ния беременных с анаплазмозом.

При тяжелом либо осложненном моноцитарном эрлихиозе или анаплазмозе рекомендуется назна­чить доксициклин внутрь или внутривенно (две дозы насыщения по 2,2 мг/кг с интервалом 12 ч, затем 2,2 мг/кг/сут — 2 приема; максимальная разо­вая доза 300 мг). При нетяжелых эрлихиозах от доз насыщения можно отказаться. Используют также тетрациклин внутрь. Лечение продол­жают не менее 5 дней.

Прочие антибиотики широкого спектра, вклю­чая пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и макролиды, бесполезны при эрлихиозе. A. phagocytophilum нечувствительна к азитромицину. Рифампицин in vitro активен как против A. phagocytophilum, так и Е. chaffeensis. Кроме того, in vitro активность про­тив A. Phagocytophilum проявляют фторхинолоны; У Е. chaffeensis к ним имеется природная устойчи­вость. Ретроспективный анализ показывает, что триметоприм/сульфаметоксазол может утяжелять течение заболевания.

Осложнения

К тяжелым осложнениям эрлихиозов относятся синдром, на­поминающий токсический шок, менингоэнцефалит со стойкими неврологическими нарушениями, плечевая плексопатия, миокардит, рабдомиолиз и ОПН. Риск фульминантной инфекции повышен у больных с иммуносупрессией (например, ВИЧ- инфицированные, получающие высокие дозы глюкокортикоидов или противоопухолевую химиоте­рапию, перенесшие трансплантацию органов).

Профилактика эрлихиозов

Моноцитарный эрлихиоз, ана­плазмоз и эрлихиоз ewingii переносятся клещами, поэтому любая деятельность, которая повышает ве­роятность контакта с клещами, увеличивает риск. Чтобы снизить риск моноцитарного эрлихиоза и анаплазмоза, следует избегать мест обитания кле­щей, использовать защитную одежду светлых цве­тов, распылять на нее репелленты против клещей; после выхода из мест обитания клещей необходимо тщательно осмотреть все тело и немедленно уда­лить клещей. Время от прикрепления клеща до внедрения в организм инфекции может не превы­шать 4 ч, поэтому всех обнаруженных клещей сле­дует немедленно удалять. Роль медикаментозной профилактики эрлихиозов не изучена.