Геморрагические лихорадки

Вирусные геморрагические лихорадки — мало­дифференцированная группа острых вирусных инфекций, при которых геморрагический синдром служит самым ярким проявлением. И возбуди­тели, и клинические симптомы геморрагических лихорадок отличаются, однако, по-видимому, они обладают общей патогенетической чертой — ДВС-синдромом.

Этиология

Шесть вирусных геморрагических лихорадок вызываются арбовирусами. Четыре возбудителя принадлежат к тогавирусам из семейства флавивирусов, включая возбудителя болезни кьясанурского леса, омской лихорадки, лихорадки денге и желтой лихорадки. Три возбудителя — члены семейства буньявирусов: вирус лихорадки Крым-Конго, вирус Хантаан и вирус лихорадки до­лины Рифт. Четыре вируса входят в семейство аре- навирусов — это вирусы Хунин, Мачупо, Гуанарито и Ласса. Два возбудителя (вирусы лихорадок Эбола и Марбург) относятся к семейству филовирусов. Филовирусы — это нитевидные РНК-содержащие вирусы, обладающие суперкапсидом; некоторые вирионы ветвящиеся, что отличает их от всех про­чих вирусов.

Эпидемиология

За небольшим исключением, вирусы, вызывающие геморрагические лихорадки, передаются человеку от животных. Географическая распространенность заболевания определяется конкретной экосисте­мой, необходимой для выживания вируса. Хотя обычно считается, что все геморрагические лихо­радки передаются членистоногими, при семи из данных заболеваний заражение может произойти вследствие загрязнения окружающей среды жи­вотными, клетками животных или зараженными людьми. Многие из упомянутых возбудителей вызывают внутрилабораторные и больничные вспышки инфекций. Лихорадка Лас­са, аргентинская, боливийская геморрагические лихорадки, по сообщениям, протекают у детей лег­че, чем у взрослых.

Болезнь Кьясанурского леса. Заболевают пре­имущественно взрослые в индийском штате Майсур. Основными переносчиками служат два вида иксодовых клещей — Haemaphysalis turturis и Наеmaphysalis spimgera. Накопление вируса возможно происходит у обезьян и лесных грызунов. Часто встречаются случаи лабораторного заражения.

Омская геморрагическая лихорадка. За­болевание распространено от юга центральной России до севера Румынии. Переносчиками могут быть Dermacentor pictus и Dermacentor marginatus, однако также твердо доказана возможность пря­мого заражения от кротов и ондатр. Заболевания людей регистрируются весной, летом, осенью, что отражает активность переносчиков. Омская геморрагическая лихорадка чаще всего поражает лиц, чья работа связана с деятельностью на откры­том воздухе. Часты случаи внутрилабораторного заражения.

Лихорадка долины Рифт. Возбудитель ли­хорадки долины Рифт также вызывает эпизоотии среди овец, крупного рогатого скота, буйволов, некоторых видов антилоп и грызунов в Африке. До­машним животным вирус передается комарами Culex theileri и некоторыми видами Aedes. Комары могут служить резервуарами вследствие транс­овариальной передачи возбудителя. Эпизоотия в 1977-1978 гг. в Египте сопровождалась тысяча­ми случаев заболевания людей, в основном среди ветеринаров, фермеров и работников ферм. Часты случаи вну­трилабораторного заражения.

Аргентинская геморрагическая лихорадка. До внедрения вакцины ежегодно с апреля по июль возникало от сотен до тысяч случаев заболевания. Очаг заболевания находится в области, где выра­щивают кукурузу, и простирается от северо-запа­да Буэнос-Айреса до восточного края провинции Кордова. Вирус Хунин выделен от грызунов Mus musculus, Akodon arenicola и Calomys laucha laucha. Аргентинская геморрагическая лихорадка поражает рабочих-мигрантов, которые собирают кукурУ3У и селятся в домах, где обитают грызуны.

Боливийская геморрагическая лихорадка. Эндемичный район состоит из малонаселенной боливийской провинции Бени в Боливии, находящейся в бассейне реки Амазонки. Спорадические случаи возникают в семьях фермеров, которые вы­ращивают кукурузу, рис, юкку и бобы. Вспышка среди жителей города Сан-Хоакин вероятно была вызвана нарушением экосистемы домашних гры­зунов, поскольку источником заражения послужил грызун, который обычно обитает в полях.

Венесуэльская геморрагическая лихорадка. В 1989 г. вспышка геморрагического заболевания поразила сельскохозяйственную коммуну в Гуанарито (Венесуэла). В1990-1991 гг. было зарегистрировано 104 случая, 24 из которых закончились летально. Вероятно, ре­зервуарами вируса служат хлопковый хомяк.

Лихорадка Ласса. Вирус Ласса обладает не­обычайно высокой способностью передаваться от человека к человеку и вызывает множество мел­ких эпидемий в Нигерии, Сьерра-Леоне, Либе­рии. Также заражаются медицинские работники в Африке и США. Больные с острой лихорадкой Ласса попадали на международные авиарейсы, что обусловило необходимость тщательного надзора за пассажирами и командой. В природе вирус, вероят­но, существует за счет африканского грызуна, живущего вблизи жилищ. Передача возбудителя от грызуна к грызуну и заражение че­ловека, по-видимому, осуществляются механизма­ми, доказанными для других аренавирусов.

Лихорадка Марбург. До недавнего времени общемировой опыт был ограничен 26 первичными и 5 вторичными случаями заболевания в Герма­нии 1967 г., небольшими вспышка­ми в Зимбабве в 1975 г., Южной Африке в 1983 г., а также крупной вспыш­кой в Республике Конго в 1999 г. Заражение проис­ходило при контакте с тканями африканской зеленой мартышки, инфицированной кровью или человеческой спермой. Резервуар и пути передачи вируса в природе неизвестны.

Геморрагическая лихорадка Эбола. Вирус был выделен в 1976 г. во время масштабной эпидемии, охватившей мелкие поселения на юге Судана; впоследствии отмечались более мелкие вспышки. Изначально вспышки были больничными. Наиболее высокая заболеваемость отмечалась в возрасте до года, а также от 15 до лет. Вирус Эбола напоминает вирус Марбург.

Особо высокая активность вируса Эбола отмеча­лась во время известной вспышки 1995 г. в Киквите (Заир), за которой последовали разбросанные вспышки в Уганде. Вирус был выделен от шимпанзе, однако позвоночные — резервуары вируса и пути передачи его к человеку остаются неизвестными. Вирус Рестон, родственный вирусу Эбола, был выделен от филиппинских обезьян. Вирус Рестон вызывал бессимптомную инфекцию у рабочих, об­служивавших колонии обезьян в США.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Область, где распространена эта геморрагическая лихорадка (так­же известная как эпидемическая геморрагическая лихорадка и корейская геморрагическая лихорад­ка), включает Японию, Корею, дальневосточную Сибирь, север и центральную часть Китая, евро­пейскую и азиатскую части России, Скандинавию, Чехословакию, Румынию, Болгарию, Югославию и Грецию. Хотя заболеваемость, тяжесть гемор­рагических проявлений и смертность в Европе ниже, чем в Северо-Западной Азии, поражение почек не отличается. Заболевание в Скандинавии, эпидемическая нефропатия, вызывается другим, хотя и антигенно родственным вирусом — виру­сом Пуумала, резервуаром которого служит ры­жая полевка). Заболевание встречается преимущественно весной и летом. Вос­приимчивость не зависит от возраста, более частое поражение молодых мужчин связано с профессией. Эндемическая и эпидемическая заболеваемость со­провождается массовой гибелью грызунов и при­знаками их заражения. Предполагается, что механизм передачи вируса от грызуна грызуну и от грызуна человеку респира­торный.

Клинические проявления

Геморрагическая лихорадка Крым-Конго. На­чало заболевания острое, с подъема температуры тела, резкой головной боли, миалгии, боли в живо­те, отсутствия аппетита, тошноты и рвоты. Через 1—2 дня температура снижается, пока не появится покраснение лица или туловища и ги­перемия конъюнктив. Затем температура вновь по­вышается на 2-6 дней, возникает геморрагическая энантема на нёбе и мелкая петехиальная сыпь на грудной клетке и животе. Реже возникают крупные очаги множественных кровоизлияний, кровотечения из десен, кишечника, матки, легочные кровотечения. Гематурия и протеинурия отмечаются относительно редко. Геморрагическая стадия обычно сопровождается тахикардией, при­глушением сердечных тонов, в некоторых случаях артериальной гипотонией. Печень, как правило, увеличивается, однако желтухи не бывает. При затяжном течении метут появиться симптомы по­ражения ЦНС в виде делирия, сонливости и про­грессирующего нарушения сознания. На ранних стадиях выявляется лейкопения с от­носительным лимфоцитозом, нарастающая тромбоцитопения и постепенно усугубляющаяся анемия. У выздоравливающих могут проявиться снижение слуха и расстройства памяти. Летальность 2—50%.

Болезнь Кьясанурского леса, омская гемор­рагическая лихорадка. Инкубационный период 3-8 дней. Оба заболевания начинаются остро: внезапно повышается температура, воз­никает головная боль. Болезнь кьясанурского леса характеризуется выраженной миалгией, резкой слабостью и поражением бронхиол; геморрагиче­ские проявления нередко отсутствуют, однако в от­дельных случаях возникает массивное желудочно- кишечное кровотечение. Омская геморрагическая лихорадка проявляется умеренным носовым кро­вотечением, рвотой и геморрагической сыпью, однако без массивных кровотечений; часто развивается бронхопневмония. Оба заболевания сопровождаются глубокой лейкопенией и тромбоцитопенией, расширением сосудов с повыше­нием их проницаемости, желудочно-кишечными кровотечениями, а также субсерозными и интер­стициальными петехиальными кровоизлияниями. Болезнь Кьясанурского леса может осложняться острым некрозом канальцев почек и очаговым по­ражением печени. Во многих случаях за нормали­зацией температуры тела длительностью 7—15 дней следует рецидив лихорадки. Вторая фаза протекает в виде менингоэнцефалита.

Лихорадка долины Рифт. В основном боле­ют взрослые, заболевание напоминает лихорадку денге. Начало острое, с подъема темпе­ратуры, головной боли, резкой слабости, миал­гии, потери аппетита, рвоты, конъюнкти­вита и лимфаденопатии. Лихорадка сохраняется 3-6 дней и часто принимает двухфазное течение. Период выздоровления, как правило, длительный.

Аргентинская, венесуэльская, боливий­ская геморрагические лихорадки, лихорад­ка Ласса.Как правило, инкубационный период длится 7-14 дней, острая фаза болезни — от 2 до 2 нед. Клинические проявления варьируют от не­специфической лихорадки до характерного тяже­лого заболевания. Чаще всего тяжело протекает лихорадка Ласса у белых. У 35-50 % больных данные заболевания при­нимают тяжелый характер: сохраняется высокая температура тела, выражены симптомы интоксика­ции, лицо, шея отечны, имеется микрогематурия и обильные кровотечения из желудка, кишечника, носа, десен и матки. Гиповолемический шок сопро­вождается плевральным выпотом и почечной недостаточностью. Дыхательная недостаточность возникает вследствие обструкции дыхательных путей; причиной одышки может быть сердечная недостаточность. У 10-20% больных развиваются поздние неврологические расстройства — интенционный тремор языка с на­рушением речи. В тяжелых случаях наблюдается интенционный тремор конечностей, эпилептиче­ские припадки и делирий. СМЖ в норме. При ли­хорадке Ласса начало стадии выздоровления в 25 % случаев осложняется развитием нейросенсорной тугоухости. Длительный период выздоровления сопровождается алопецией, а при аргентинской, боливийской геморрагических лихорадках — ве­гетативной лабильностью в виде постуральной ар­териальной гипотонии, спонтанных покраснений или побледнений кожи и периодической потливо­сти.

Лабораторные исследования выявляют выра­женную лейкопению, легкую или умеренную тромбоцитопению, протеинурию, а при аргентинской геморрагической лихорадке — умеренные наруше­ния свертывания крови, увеличение содержания продуктов деградации фибриногена и повышен­ную активность трансаминаз в крови. Обычно кровотечение возникает вследствие диапедеза, воспалительная реакция при этом незначительная. Летальность со­ставляет 10-40%.

Лихорадки Марбург и Эбола. Инкубацион­ный период длится 4-7 дней. Начало острое, с рез­кой боли в области лба, недомогания, сонливости, поясничной миалгии, тошноты, рвоты и диареи. Через 5-7 дней на туловище и верхней части рук появляется пятнисто-папулезная сыпь, позднее становится генерализованной, часто при­гретая геморрагический характер. Выздоровление сопровождается шелушением. Экзантема сопро­вождается темно-красной энантемой на твердом нёбе, конъюнктивитом, отеком мошонки или по­ловых губ. При утяжелении течения болезни воз­никают желудочно-кишечные кровотечения. Позд­нее может присоединиться слезливая депрессия в ответ на тактильные стимулы. В случаях, заканчивающихся летально, Развивается артериальная гипотония, беспокойство, спутанность сознания и кома. В период вы­здоровления может возникнуть алопеция, а также парестезии в области туловища. Отмечается лей­копения с супрессией нейтрофилов. Постоянные проявления — ДВС и тромбоцитопения, выражен­ность которых зависит от тяжести болезни. Изме­нения в протеинограмме и системе свертывания крови умеренные. В сыворотке крови повышается активность трансаминаз и амилазы. Летальность лихорадки Марбург составляет 25%, а лихорадки Эбола достигает 50-90%.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Заболевание характеризуется лихорадкой, петехиальной сыпью, легкими геморрагическими проявлениями и не­большой протеинурией; выздоровление протекает относительно спокойно. В 20 % выявленных слу­чаев болезнь проходит через четыре стадии. Лихо­радочная стадия сопровождается подъемом тем­пературы тела, недомоганием, покраснением лица и туловища. Эта стадия длится 3-8 дней, в конце ее появляется тромбоцитопения, петехиальная сыпь и протеинурия. Гипотензивная стадия продолжи­тельностью 1-3 дня следует за снижением темпе­ратуры тела. Потеря жидкости из внутрисосудистого пространства может привести к выраженной гемоконцентрации. Протеинурия нарастает, увели­чивается число экхимозов. Олигурическая стадия обычно длится 3-5 дней, характеризуется выделе­нием небольшого количества мочи с высоким со­держанием белка, накоплением продуктов азоти­стого обмена, тошнотой, рвотой и обезвоживанием. Часто встречается оглушенность или беспокойство и артериальная гипертония. Диуретическая ста­дия, которая может продолжаться несколько дней или недель, обычно совпадает с началом клиниче­ского улучшения. Концентрационная способность почек мала, и быстрое выведение жидкости может привести к выраженному обезвоживанию и шоку, а также массивной потере калия, натрия.

Диагностика

В эндемичных районах диагноз основывается на повышенной настороженности врача. В неэндемичных районах на мысль о гемор­рагической лихорадке должны навести недавняя поездка в эндемичный район, недавний контакт с возбудителем в лаборатории, а также контакт с ра­нее выявленным больным.

При всех геморрагических лихорадках вирус хотя бы непродолжительно циркулирует в крови во время начала лихорадочной стадии. Тогавирусы и буньявирусы можно выделить посредством внесения взятой в острую фазу сыворотки крови в культуру клеток или заражения данной сыворот­кой комаров. Вирусы аргентинской, боливийской и венесуэльской геморрагических лихорадок мож­но выделить в острую фазу заболевания из крови или смывов из зева, материал используют для интрацеребрального заражения морских свинок, но­ворожденных хомячков или новорожденных мы­шей. Вирус Ласса можно выделить в острую фазу заболевания из крови или смывов из зева, материал вносят в культуру клеток. При лихорадках Марбург и Эбола смывы из зева, кровь или мочу, полученные в острую фазу заболевания, вносят в культуру кле­ток или заражают ею морских свинок либо обезьян. Вирусы Марбург, Эбола легко опознаются при электронной микроскопии по нитевидному строе­нию, которое отличает их от всех других вирусов. В период выздоровления появляются специфиче­ские антитела, которые можно обнаружить реакцией связывания комплемента и РИФ. Вирус геморрагической лихорадки с почечным синдромом выделяют из крови или мочи, взятых в острую стадию, путем внесения их в культуру клеток. Стали появляться разнообразные наборы для выявления антител, в которых используются субъединицы вирусов. Серологическая диагнос­тика основана на появлении антител либо на ми­нимум 4-кратном нарастании титра антител в пробах крови, взятых с интервалом в 3—4 нед. Ви­русную РНК можно обнаружить в крови или тка­нях посредством ПЦР с обратной транскрипцией.

Работа с кровью, другими биологическими ма­териалами опасна; ее должен выполнять специально подготовленный персонал. Кровь и образцы, взятые при аутопсии, должны помещаться в герметичные металлические контейнеры, которые заворачивают в адсорбирующий материал и помещают в герме­тичный пластиковый мешок, последний перевозят на сухом льду в лабораторию с высшим, четвертым уровнем биологической защиты. Даже обычные гематологические и биохимические исследования следует выполнять с чрезвычайными предосторож­ностями.

Лечение

Внутривенное введение рибавирина значительно снижает летальность при лихорадке Ласса, геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Основу лечения геморрагических ли­хорадок составляет борьба с обе­звоживанием, гемоконцентрацией, почечной недо­статочностью, а также восполнение потерь белка, электролитов и крови. Часто при­меняются переливания свежей крови или тромбоцитной массы. Хорошие результаты у нескольких больных были получены от введения концентратов факторов свертывания. При выборе седативных средств необходимо учитывать гепато- и нефротоксичность. При геморрагической лихорадке с почечным синдромом может потребо­ваться гемодиализ.

Профилактика

Живая вакцина против арген­тинской геморрагической лихорадки высокоэффективна. Сообщалось об успешной профилактике омской геморрагической лихорад­ки с помощью инактивированной вакцины, при­готовленной из мозга мышей. Инактивированная вакцина против лихорадки долины Рифт широ­ко применяется для защиты домашних живот­ных и работников лабораторий. Инактивирован­ная вакцина против геморрагической лихорадки с почечным синдромом лицензирована в Корее, в Китае широко применяются инактивированные и живые вакцины. Гликопротеидовая вакцина с использованием в качестве вектора вируса коровьей оспы создала протективный иммунитет против ли­хорадки Ласса у обезьян. Вакцина из репликона VEE суперкапсидного гликопротеида и вакцина из ДНК аденовируса и гликопротеида вируса Эбола обеспечили протективный иммунитет у лаборатор­ных животных.

Профилактика инфекций, передающихся кома­рами и клещами, включает использование репел­лентов, ношение обтягивающей одежды, полнос­тью закрывающей конечности, тщательный осмотр кожи и удаление всех обнаруженных насекомых. При болезнях, заражение которыми происходит в населенных грызунами городах и пригородах, про­филактика заключается в истреблении грызунов, уничтожении мусора и мест размножения грызунов.

При геморрагической лихорадке Крым-Конго, лихорадках Ласса, Марбург и Эбола возможно внутрибольничное распространение. Больных изо­лируют, пока вирус не перестанет обна­руживаться, либо до 3 нед. после выздоровления. Моча, мокрота, кровь, одежда и постельные при­надлежности подлежат дезинфекции. Необходимо пользоваться одноразовыми шприцами и иглами. Быстрые принудительные меры по строгой изоля­ции помогают спасти жизни окружающих. Леталь­ность среди медицинских работников, заразивших­ся данными болезнями, достигает 50 %. Согласно последним исследованиям, несколько случаев бес­симптомной лихорадки Эбола привели к мощной выработке антител.