Средиземноморская лихорадка — рецессивное заболевание, возникающее преимущественно среди евреев, армян, арабов, турков и итальянцев, причем мужчины болеют немного чаще женщин.
Причина
Средиземноморская лихорадка — результат мутации MEFV (от англ. MEditerranean FeVer — средиземноморская лихорадка), десятиэкзонного гена в коротком плече хромосомы 16. Описано более 10 мутаций MEFV, ассоциированных с заболеваниями, причем многие мутации расположены в экзоне 10. База данных INFEVERS по мутациям при периодических лихорадках, работающая в режиме on-line, обеспечивает обновленный список мутаций и полиморфизма гена MEFV. В популяциях высокого риска заболевание встречают у каждого третьего.
Патогенез
Ген средиземноморской лихорадки MEFV экспрессируется полиморфноядерными лейкоцитами, которых больше всего в инфильтратах, активированными моноцитами, синовиальными и перитонеальными фибробластами. MEFV кодирует белок пирин, состоящий из 781 аминокислоты, известный так же как маренострин. 90 N-концевых аминокислот составляют пириновый домен (ПИД), обнаруживаемый в 20 человеческих белках, участвующих в регуляции воспаления и апоптоза. Через ПИД пирин связывается с доменом привлечения каспаз апоптоз-ассоциированного белка (ASC), регулируя таким образом процессинг интерлейкина-1 бета (ИЛ-1?) и апоптоз лейкоцитов. Вероятно, при средиземноморской лихорадке изоформы пирина вырабатываются инфекционными агентами, неизвестными в настоящее время, и вызывают усиление врожденных иммунных ответов.
Симптомы
Заболевание характеризуется эпизодами лихорадки, длящимися от 1 до 3 дней, с серозитом (или без него), синовитом или кожной сыпью. У детей младшего возраста может возникать только лихорадка. Первый клинический эпизод обычно регистрируют в детстве или подростковом возрасте: в 80-90% случаев заболевание дебютирует до 20 лет. Период времени между атаками варьирует от нескольких дней до нескольких лет. Высота лихорадки и тип атаки (абдоминальная, плевральная или артритическая) у одного больного могут различаться. Лабораторные изменения во время приступа включают лейкоцитоз, повышение показателей острофазовых реактантов: скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка, фибриногена, гаптоглобина и сывороточного амилоида А.
Приступы в виде лихорадки и боли в животе периодически возникают практически у всех больных. Боль в животе варьирует по интенсивности от тупой до острой, как при перитоните, с защитным напряжением мышц, отсутствием перистальтики и болезненностью при пальпации. Больным часто проводят диагностическую лапароскопию, позволяющую обнаружить нейтрофильный экссудат. Повторные эпизоды перитонита вызывают образование спаек. Приступы часто сопровождаются запором. Плевриты не всегда сочетаются с лихорадкой и обычно бывают односторонними. Возможны и другие формы серозита. Перикардит нехарактерен, описаны редкие случаи тампонады сердца. Односторонняя острая боль в мошонке развивается у 5% подростков, что обусловлено воспалением влагалищной оболочки яичка (эмбрионального остатка перитонеальной мембраны).
Поражение суставов особенно часто происходит у больных с гомозиготным генотипом M694V. Для средиземноморской лихорадки наиболее характерен острый моноартрит коленного, голеностопного или тазобедренного сустава. Эпизоды артрита длятся дольше, чем серозные атаки, сопровождаются более массивной экссудацией, сильной болью и неспособностью поднимать тяжести.
Синовиальная жидкость может приобретать септический характер (содержит около 100000 полиморфноядерных лейкоцитов в 1 мм, однако она стерильна. Тем нe менее в редких случаях развиваются эрозивные изменения. До появления колхицина 5% больных с хроническим артритом тазобедренного сустава и вторичным остеоартрозом или остеонекрозом требовалось протезирование сустава. Хронический сакроилеит также может возникать при средиземноморской лихорадке, независимо от статуса по человеческому лейкоцитарному антигену HLA В27 и назначения колхицина. Для средиземноморской лихорадки характерны неспецифические артралгии.
Наиболее типичное кожное проявление средиземноморской лихорадки — эризипелоидная эритема, имеющая вид четко отграниченной эритематозной зоны с болезненным отеком, локализующейся на тыльной поверхности стопы, лодыжках или в нижней трети голени. В редких случаях болезнь сопровождается фебрильной миалгией с мучительной болью в мышцах в течение нескольких недель и гистологическими признаками васкулита. Другие формы васкулита, включая пурпуру Шенлейна-Геноха, возникают у таких больных гораздо чаще. Также описаны случаи асептического менингита при средиземноморской лихорадке, однако причинно-следственная связь установлена не была.
Наиболее тяжелое осложнение средиземноморской лихорадки — системный амилоидоз (АА типа), обусловленный отложением продукта острофазовой реакции САА в почках, надпочечниках, кишечнике, селезенке, легких и яичках. Факторы риска амилоидоза включают M694V, гомозиготный генотип MEF7, мужской пол, отягощенный семейный анамнез по амилоидозу и SAA1 альфа/альфа генотип. До появления колхицина почечная недостаточность на фоне амилоидоза была наиболее частой причиной смерти. Отложение амилоида в кишечнике вызывает мальабсорбцию. Поражение сердца, невропатия и артропатия для амилоидоза при этом заболеваниии нехарактерны. В редких случаях амилоидоз может быть первым проявлением болезни (фенотип 2). Анализ мочи — быстрый и недорогой скрининговый тест на белок. У больных с персистирующей протеинурией амилоидоз выявляют с помощью окраски биотатов прямой кишки или почек конго красным и изучения их в поляризованном свете.
Больным из этнических групп высокого риска при наличии характерной клинической картины и хорошею ответа на лечение колхицином генетический анализ для подтверждения диагноза обычно не обязателен. Это дополнительный метод диагностики в атипичных случаях, а также его назначают врачи, не имеющие большого опыта работы с этой лихорадкой и связанными с ней синдромами. Тем не менее, у большинства больных с типичными признаками заболевания присутствует только одна мутация, а не две, как это должно быть при рецессивном заболевании, а иногда при соответствующей клинической картине мутацию вовсе не обнаруживают. Данные наблюдения позволили предположить, что существует еще один ген или мутация, не выявляемые современными скрининговыми методами. Интерпретация генетических исследований затрудняется наличием комплексных аллелей, когда на одной несущей хромосоме обнаруживают более одной мутации, чего иногда бывает достаточно для появления симптомов при нормальном втором аллеле. Таким образом, даже в эру молекулярной диагностики клиническая картина остается основным ориентиром в диагностике средиземноморской лихорадке.
Лечение
Основу лечения составляет ежедневный прием колхицина, позволяющий предотвратить острые а гаки и развитие амилоидоза. В 75% случаев средиземноморской лихорадке у взрослых симптомы заболевания исчезают практически полностью. Стандартная доза для взрослых и детей старше 5 лет составляет 1,2-1,8 мг/сут. Детям младшего возраста достаточно более низких доз. У больных амилоидозом лечение направлено на снижение содержания САА ниже 10 мг/л. Частым побочным эффектом колхицина бывает диарея, которая менее выражена, если его дозу повышают до оптимальной постепенно, а также при приеме суточной дозы в 2 приема и проведении соответствующих мероприятий по предупреждению непереносимости лактозы. Невропатия и миопатия — редкие осложнения, возникающие у пожилых больных с нарушением функций почек. В дальнейшем у детей больных, принимавших колхицин в период зачатия, немного повышается риск трисомии хромосомы 21. Внутривенное введение колхицина с целью купирования острой атаки оказывает токсическое действие, если больной принимает его внутрь. У пациентов с внезапным острым ухудшением можно добиться улучшения путем подкожного введения интерферона альфа, антагониста рецепторов к ИЛ-1 анакинры или биологических средств, направленных против ФНО-а, однако все указанные методы пока еще находятся на стадии изучения. При развитии у больного пурпуры Шенлейна-Геноха или длительной фебрильной миалгии показано назначение глюкокортикоидов.