Болезнь Бехчета

Болезнь Бехчета — хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии. Полагают, что в основе его проявлений лежит васкулит. Заболевание распростра­нено повсеместно, однако частота его выше в восточных Средиземноморских странах, странах Ближнего Востока и Восточной Азии, в связи с чем заболевание также называют «болезнью Шелкового пути». Заболевание тяжелее протекает в регионах наибольшего распространения. Заболеваемость во всем мире увеличи­вается (возможно, в связи с улучшением качества диагностики и регистрации).

Болезнь Бехчета развивается преимущественно в молодом возрасте. Средний возраст нача­ла заболевания составляет 25-30 лет. В странах Шелкового пути мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, но в Японии, Корее и Западных стра­нах чаще страдают женщины. Семейные и ювенильные случаи нехарактерны.

Патогенез и причины

Во многих географических регионах генетические исследования показали наличие связи с НLА-В51, однако точная роль данного гена в развитии болезни Бехчета остает­ся неясной. Гиперфункция нейтрофилов отмечена как при этом заболевании, так и у здоровых лиц с НLА- В51, а также у трансгенных мышей с НLА-В51. Также доказана роль антиген­ных иммунных механизмов в патогенезе.

Симптомы

Критерии болезни Бехчета Международной исследовательской группы

Рецидивирующие язвы слизистой оболочки ротовой полости — небольшие или крупные афтозные или герпетиформные изменения, обнаруженные врачом или больным, повторяющиеся более 3 раз за 12 месяцев

Плюс два критерия из следующих

• Рецидивирующие язвы гениталий — афтозные изменения или рубцевание, наблюдаемые врачом или больным
• Поражение глаз — передний увеит, задний увеит, клетки в стекловидном теле при исследовании с помощью щелевой лампы или ретинальный васкулит, диагностированные офтальмо­логом
• Поражения кожи — узловатая эритема, наблюдаемая врачом или боль­ным: псевдофолликулит или папуло-пустулезная сыпь; акнеформные узелки, наблюдаемые врачом у взрос­лых больных, не получающих глюкокортикоидную терапию
• Положительный тест на патергию, оцененный врачом через 24-48 ч

Афтозные язвы в ротовой полости обычно бывают первым и наиболее стойким клиническим проявлением болезни Бехчета. Язвы появляются группами, и у некоторых боль­ных они присутствуют на протяжении всего периода болезни. Афты имеют вид язв диаметром 2-12 мм или более.

Эти поражения изолированы, болез­ненны, имеют округлую или оваль­ную форму и локализуются главным образом на некератинизированной слизистой оболочке щек, краях языка, мягком нёбе и глотке.

Оральные язвы идентичны пораже­ниям при рецидивирующем афтозном стоматите. Тяжесть и течение язв при болезни Бехчета соответствуют таковым при ком­бинированном афтозе, при котором множественные рецидивирующие или постоянные поражения приводят к развитию тяжелого синдрома, включа­ющего перианальные или генитальные изъязвления.

Генитальные язвы похожи на афты в ротовой полости, однако развива­ются реже. Они представляют собой единичные или множественные пора­жения вульвы, влагалища или мошон­ки и тела полового члена.

Генитальные язвы обычно болезнен­ны. могут приводить к образованию рубцов. Изъязвления влагалища не имеют клинических проявлений вообще или сопровождаются выделениями. Могут возникать перианальные язвы.

Для болезни Бехчета также характерно поражение кожи. Критерии диагностики международной исследовательской группы включают узло­ватую эритему, псевдофолликулит, папулопустулезную сыпь или угревидные узелки. Узелковые поражения следует отличать от поверхностного тромбофле­бита. Для изменений, вызванных болезнью Бехчета, характерна нейтрофильная сосудистая реакция. Нейтрофильная инфильтрация возникает также при других дерматозах, наблюдаемых при данном заболевании, включая гангренозную пиодермию и синдром Свита.

Для болезни Бехчета высокоспецифична патергия — чрезмерный ответ кожи на травму, отражающий гиперреактивность нейтрофилов. Патергию предполагают при наличии в анамнезе указаний на красные папулы, пустулы или стерильные абсцессы в местах инъекций и установки внутривенных катетеров, а также после незначительных травм. Тест на патергию проводят следующим образом: берут стерильную иглу калибра 20, вводят в обработанную кожу перпендикулярно к поверхности на глубину около четверти дюйма (0,6 см), поворачиваю! вокруг оси и вынимают. Тест считают положительным, если через 48 ч в месте укола появляется красноватая папула или пустула. Для проведения этого исследования обычно выбирают сгибательную поверхность предплечья Чувствительность теста повышается при выполнении трех уколов. Результат исследования может меняться по мере течения заболевания; чаще он положительный в периоды высо­кой активности. В Западных странах чувствительность теста ниже, чем в странах Шелкового пути, однако положительный результат имеет существенное значение при постановке диагноза болезни Бехчета.

Воспаление глаз обычно появляется через несколько лет после развития слизисто-кожных симптомов, часто прогрессирует, приобретает хроническое рецидивирующее течение с поражением обоих глаз. Чаще всего возни­кает передний увеит с гипопионом (накопление воспалительного инфильтрата, преимущественно гноя, в передней камере глаза). Передний увеит при отсутствии соответствующего лечения мидриатическими средствами может при­водить к образованию синехий между радужной оболочкой глаза и хрусталиком и стойкой папиллярной дисторсии. Глазные проявления болезни Бехчета также включают панувеит с поражением задней камеры глаза и васкулитом сосудов сетчатки, ослож­нения которых могут приводить к потере зрения. В результате васкулита сосудов сетчатки, который сопровождается эпизодами окклюзии сосудов и образованием зон ишемии, развиваются неоваскуляризация, кровоизлияния в стекловидное тело и его сморщивание, глаукома и отслойка сетчатки. Ранние признаки рети­нального васкулита можно выявить с помощью флюоресцентной ангиографии. Изолированный отек диска зрительного нерва предполагает наличие церебрального венозного тромбоза, а не патологию глаза, тогда как папиллит может развиваться как при воспалении глаза, так и при поражениях центральной нервной системы, Вовлечение в патологический процесс ствола головного мозга приводит к параличу черепно- мозговых нервов, поражение зрительных трактов — к дефектам полей зрения.

При церебральном венозном тромбозе преобладают симптомы повышения внутричерепного давления: головная боль, нарушение зрения и отек дисков зрительных нервов. Для выявления острого или недавно возникшего тромба в крупных синусах твердой мозговой оболочки применяют магнитно-резонансную томографию, однако более точную информацию дает магнитно-резонансная ангиография, особенно при тромбозах белее мелких вен и старых тромбозах

Признаки поражения центральной нервной системы при болезни Бехчета обусловлены асептическим менингитом или поражением паренхимы мозга, приводящими к очаговому или диффузному нарушению функций мозга. Подтверждают диа­гноз повышение содержания белка и плеоцитоз в спинномозговой жидкости. Диагностический признак болезни Бехчета — сочетание инсульта, асептического менингита с плеоцитозом в спинномозговой жидкости и слизисто-кожными поражениями. Фокальное или мультифокальное поражение нервной системы отражает тропность заболевания к промежуточному мозгу, среднему мозгу и стволу мозга. В отличие от рассеянного склероза, при болезни Бехчета не страдают перивентрикулярные структуры. При этом заболевании часто возникают головные боли, причина кото­рых до конца не ясна. Это могут быть вторичная мигрень или другие состояния.

Существенной причиной, обусловливающей тяжесть состояния и смертность, бывает поражение крупных сосудов, возникающее у четверти больных. Пациенты с сосудистыми нарушениями часто имеют признаки вовлечения в пато­логический процесс как артерий, так и вен. Чаще всего развивается тромбоз глубоких вен. Больных с рецидивирующим тромбозом глубоких вен обносят к группе риска по хроническим застойным изменениям в ногах. Окклюзии полой, печеночной, портальной вен и другие тромботические осложнения при болезни Бехчета сопро­вождаются высоким риском смертности. Результатом глубокого тромбоза также становится варикозное расширение вен грудной стенки, брюшной стенки и пище­вода. Описаны случаи образования тромбов в правом предсердии (в сочетании с легочным васкулитом). В настоящее время пока не обнаружены первичные нарушения коагуляции, антикоагуляции или фибринолиза, обусловливающие склонность к тромбозам.

Артериальные осложнения возникают приблизительно в 7% случаев болезни Бехчета. В сосудах системного или легочного кровообращения развиваются стенозы, окклю­зии и аневризмы. Аневризмы, вызванные васкулитом, обнаруживают в аорте или ее ветвях. Риск разрыва аневризм высок. Аневризмы легочной арте­рии могут приводить к образованию фистул между артерией и бронхами, что проявляется кровохарканьем. Антикоагуляционная терапия с целью профилак­тики легочной эмболии способна вызвать массивное кровотечение и гибель боль­ного. Клинически выраженное поражение сосудов сердца нехарактерно, однако может приводить к инфаркту миокарда.

Желудочно-кишечные симптомы при болезни Бехчета включают мелену и боль в животе. Колоноскопические изменения имеют вид единичных или множественных изъ­язвлений преимущественно терминального отдела подвздошной и слепой кишки. Язвы склонны к перфорации и кровотечению. Изъязвления следует дифферен­цировать от таковых при болезни Крона, а также на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов.

Приблизительно у каждого второго пациента возникает интермиттирующий симметричный олигоаргрит коленных, голеностопных суставов и суставов кистей. Также больные часто жалуются на артралгии. Эрозивная или деструктив­ная артропатия нехарактерна. Воспалительные клетки в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости представлены преимущественно полиморфноядерны­ми лейкоцитами.

В 5% случаев развивается эпидидимит. Гломерулонефрит и периферическая невропатия возникают гораздо реже, чем при других системных васкулитах. Болезнь Бехчета может сопровождаться амилоидозом АА типа. Редкое сочетание с анкилозирующим спондилитом (у НLА-В27-положительных больных) или реци­дивирующим полихондритом (MAGIC-синдром — изъязвления ротовой полости и гениталий в сочетании с воспалением хрящей) свидетельствует об одновремен­ном развитии двух заболеваний.

Диагностика

Характерных лабораторных признаков болезни Бехчета нет. Может повышаться содержа­ние острофазовых маркёров, особенно у больных с васкулитом крупных сосудов, однако у остальных пациентов этот показатель остается нормальным даже в слу­чаях активного поражения глаз. В регионах с высокой заболеваемостью, а также у больных с глазными симптомами ассоциирована с антигеном гистосовме­стимости HLA-B51.

Множество клинических симптомов у одного и того же больного может появляться в различное время. Иногда перерыв между этими проявлениями составляет несколько лет. Для точной постановки диагноза симптомы должны быть подтверждены или засвидетельствованы врачом.

Для диагностики болезни Бехчета у пациентов с тяжелым афтозом необходимо наличие дру­гих характерных изменений и исключение остальных системных заболеваний. Похожие проявления вызывают воспалительные заболевания кишечника, спру, циклическая нейтропения или другие гематологические заболевания, простой герпес и синдром приобретенного иммунодефицита. Другие заболевания с раз­витием орогенитальных/глазных синдромов включают многоформную эритему, пемфигоид слизистых оболочек и вульвовагинально-гингивальную форму эро­зивного красного плоского лишая. Дифференциальную диагностику проводит опытный дерматолог с помощью биопсии. При болезни Рейтера слизисто-кожные поражения неязвенные и безболезненные, увеит обычно ограничивается перед­ней камерой. Общие для болезни Бехчета и болезни Крона симптомы — желудочно-кишечные нарушения, лихорадка, анемия, оральные язвы. увеит, артрит, тромбофлебит и узловатая эритема. Для болезни Бехчета нехарактерно образование гранулем в кишечных изъ­язвлениях, а при болезни Крона ирит обычно ограничивается распространением на переднюю камеру глаза. Генитальные язвы и поражение центральной нервной системы для болезни Крона нехарактерны.

Активность заболевания

Больным с глазными симптомами необходимы частое офтальмологическое обследование и периодический контроль состояния глаз. Тщательно собранный анамнез и обследование с особым вниманием к сосудистой и нервной системам должны быть обязательной частью осмотра врачом. Для использования в кли­нических исследованиях и конкретных случаях были разработаны стандартные шкалы оценки активности заболевания.

Лечение

Афтозные изменения подлежат местному лечению глюкокортикоидами. В тяжелых случаях допустимо эмпирическое лечение дапсоном или метотрекса­том. При слизисто-кожных проявлениях, а также в дополнение к лечению при тяжелых проявлениях назначают колхицин (для достижения терапевтического эффекта может потребоваться доза 0,6 мг 3 раза в день; многие больные при такой дозировке страдают от побочных проявлений со стороны желудочно- кишечного тракта). Колхицин эффективен при генитальных язвах и узловатой эритеме у женщин, э также при артрите у больных обоих полов. Для лечения слизистых и фолликулярных поражений применяли талидомид, однако в связи с токсичностью применение этого препарата ограничено. В некоторых случаях при слизисто-кожных проявлениях эффективны короткие курсы преднизона. Иногда необходима поддерживающая терапия низкими дозами преднизолона.

Циклоспорин эффективен для лечения увеита. В контролируемом исследова­нии оказалось, что азатиоприн в дозе 2,5 мг/кг в сутки ограничивает про­грессирование глазных симптомов и предупреждает поражение глаз у мужчин. Комбинацию циклоспорина и азатиоприна применяют при неэффективности монотерапии этими же препаратами. Азатиоприн помогает при язвах слизистых оболочек, артрите и тромбозе глубоких вен, а также положительно влияет на длительный прогноз. Ввиду того что молодые мужчины имеют более высо­кий риск развития тяжелой формы заболевания (особенно тяжелого увеита), им показано интенсивное лечение. В открытых исследованиях для лечения слизисто-кожных изменений и артрита с успехом применяли интерферон альфа, который также оказался эффективным при поражении глаз. В контролируемом иссле­довании положительное действие при слизисто-кожных симптомах оказывал этанерцепт, ингибитор фактора некроза опухоли. Также есть отчеты некон­тролируемого положительного опыта назначения инфликсимаба при воспалении глаз (однако контролируемых данных недостаточно). Иммуносупрессию хлорамбуцилом или циклофосфамидом назначают при неконтролируемом поражении глаз, центральной нервной системы, васкулите крупных сосудов и рецидивирую­щем тромбозе глубоких вен. Для подавления воспаления во время острой фазы назначают глюкокортикоиды, однако их недостаточно при тяжелых проявлениях болезни Бехчета, таких как задний увеит или поражение паренхимы головного мозга.

При аневризмах ввиду риска их разрыва показано хирургическое лечение. Для минимизации высокого риска аневризм оперированных сосудов и прогрессирования заболевания назначают глюкокортикоиды и алкилирующие соеди­нения. Аневризмы легочной артерии могут реагировать на те же препараты, однако неконтролируемое кровотечение требует чрескожной эмболизации или хирургического лечения. При церебральном венозном тромбозе назначают антикоагулянты и глюкокортикоиды. Лечение синдрома Бадда-Киари включает антикоагулянты или антиагреганты, колхицин и глюкокортикоиды. При плохой проходимости нижней полой вены показано портокавальное шунтирование.