В основе болезни Гирке (гликогеноза 1 типа) лежит полная или частичная недостаточность глюкозо-6-фосфорилазы в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.
Эту болезнь разделяют на два подтипа: 1а, при котором имеет место недостаточность глюкозо-6- фосфорилазы, и 1b, при котором нарушена активность транслоказы, переносящей глюкозо-6-фосфат через мембрану митохондрий. В обоих случаях в печени нарушается превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу, у больных легко развивается гипогликемия натощак.
Болезнь Гирке наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Ген глюкозо-6-фосфатазы расположен на хромосоме 17, а ген транслоказы — на хромосоме 11. Наиболее часто встречающиеся мутации этих генов известны. Анализ ДНК позволяет выявлять носительство болезни Гирке и осуществлять ее пренатальную диагностику.
Симптомы болезни Гирке
Гликогеноз 1 типа может проявляться гипогликемией и лактатацидозом у новорожденных, но чаще обнаруживается в 3-4-месячном возрасте, когда увеличивается печень или развиваются гипогликемические судороги. Характерные признаки — кукольное лицо с толстыми щеками, относительно тонкие конечности, низкорослость и выпяченный из-за гепатомегалии живот; почки также увеличены, но размеры селезенки и сердца нормальные.
Отличительными чертами болезни Гирке являются гипогликемия, лактатацидоз, гиперурикемия и гиперлипопротеидемия. Гипогликемия и лактатацидоз развиваются уже при непродолжительном голодании; подагра, несмотря на гиперурекемию, у маленьких детей развивается редко. Даже при выраженной гепатомегалии активность печеночных трансаминаз остается практически нормальной. Периодически возникает понос, механизм которого неизвестен. Нарушение агрегации тромбоцитов часто проявляется кровоподтеками и носовыми кровотечениями.
Из-за резкого повышения уровня триглицеридов плазма может иметь молочный вид. Содержание холестерина и фосфолипидов также увеличено, но в меньшей степени. Изменения липидного профиля напоминают гиперлипопротеидемию типа IV и характеризуются повышением уровня ЛПОНП, ЛПНП и нарушением соотношения апопротеинов. При гистологическом исследовании печени обнаруживают увеличенные гепатоциты, переполненные гликогеном и жиром. Особенно заметны крупные липидные капли. Иногда отмечается фиброз.
Хотя при болезни Гирке поражается в основном печень, в патологический процесс вовлекся и многие другие органы. Часто отмечается задержка полового развития. Почти у всех женщин выявляют признаки СПКЯ, но угри и гирсутизм отсутствуют. Ближе к периоду полового развития возникают симптомы подагры, обусловленной длительной гиперурикемией. Нарушения липидного обмена повышают риск панкреатита. Дислипопротеидемия в сочетании с повышенной агрегацией эритроцитов способствует развитию атеросклероза. Однако ранний атеросклероз наблюдается лишь в редких случаях. Возможно, защитную роль играет снижение агрегации тромбоцитов и нарушение окисления липопротеидов. В зрелом возрасте часто возникают переломы на фоне рентгенологических признаков остеопении, причем значительное снижение минеральной плотности лучевой кости отмечается еще до периода полового развития.
К 20-30 годам у большинства больных образуются аденомы печени, которые могут кровоточить, а иногда перерождаются в злокачественные опухоли. К другим осложнениям болезни Гирке относится легочная гипертензия и патология почек.
Практически у всех больных старше 20 лет выявляют протеинурию и у многих находят артериальную гипертонию, мочекаменную болезнь, нефрокальциноз и нарушение клиренса креатинина. Протеинурии часто предшествует повышение СКФ, увеличение почечного кровотока и микроальбуминурия. В молодом возрасте о нарушении работы почек могут свидетельствовать лишь повышение СКФ и почечного кровотока. На более поздних стадиях болезни Гирке при биопсии обнаруживается фокально-сегментарный гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. В ряде случаев развивается ХПН, требующая гемодиализа и трансплантации почки. К другим нарушениям почек относятся амилоидоз, синдром Фанкони- Биккеля, снижение экскреции цитрата, повышение экскреции кальция и дистальноканальцевый ацидоз.
Диагностика болезни Гирке
Гликогеноз типа I можно заподозрить на основании клинических проявлений и повышенного содержания лактата и липидов в сыворотке крови. Введение глюкагона или адреналина практически не повышает глюкозы в крови, но концентрация лактата при этом значительно возрастает. Окончательный диагноз требует биопсии печени и доказательства сниженной активности глюкозо-6-фосфатазы или транслоказы в биоптате. В большинстве случаев диагноз можно установить путем выявления мутации генов этих ферментов.
Лечение болезни Гирке
Лечение направлено на поддержание нормальной глюкозы крови. Это достигается либо введением глюкозы через назогастральный зонд, либо приемом внутрь сырого кукурузного крахмала. В раннем детстве кормление по каплям через зонд следует начинать сразу после установления диагноза. В течение ночи вводят либо специальные смеси, либо только глюкозу или ее полимеры. В дневные часы ребенок должен часто получать пищу с высоким содержанием углеводов.
Из сырого кукурузного крахмала глюкоза высвобождается медленно, и детям до 2-летнего возраста его следует давать в дозе 1,6 г/кг каждые 3 ч. Когда ребенок становится старше, крахмал начинают давать по 1,75-2,5 г/кг каждые 6 ч. Количество фруктозы и галактозы в рационе сводят к минимуму, поскольку они с трудом превращаются в глюкозу. Необходимо добавлять к диете мультивитамины и кальций. Диетотерапия при болезни Гирке уменьшает степень гиперурикемии и гиперлипопротеидемии, улучшает функцию почек и замедляет развитие ХПН. Однако уровень мочевой кислоты и липидов при болезни Гирке, особенно в зрелом возрасте, нормализуется не полностью. Дальнейшего снижения гиперурикемии можно добиться с помощью ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола. Для борьбы с гиперлипопротеидемией используют статины и производные фиброевой кислоты. При микроальбуминурии (раннем признаке нарушения функции почек) применяют ингибиторы АПФ, например каптоприл. Профилактике или замедлению развития нефрокальциноза и мочекаменной болезни способствуют добавки цитрата.
При гликогенозе подтипа 1b вводят гранулоцитарный (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) колониестимулирующие факторы, которые уменьшают степень нейтропении, снижают количество и тяжесть бактериальных инфекций и смягчают течение хронического язвенного колита.
В качестве радикальной меры при болезни Гирке ряд авторов предлагают ортотопическую трансплантацию печени, однако ближайшие и отдаленные осложнения этой операции делают ее возможной лишь в исключительных случаях, главным образом — при злокачественных опухолях печени. При крупных аденомах можно использовать чрескожные инъекции этанола. Перед любым хирургическим вмешательством необходимо оценить состояние свертывающей системы крови и тщательно компенсировать нарушения обмена веществ. Время кровотечения нормализуют вливанием большого количества глюкозы в течение 24-48 ч перед операцией. Снижению кровоточивости способствует введение десмопрессина. Раствор Рингера с лактатом применять нельзя, поскольку он содержит лактат, а не глюкозу. На протяжении всей операции следует поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови, используя для этого ее 10% раствор.
Прогноз
Раньше болезнь Гирке часто приводила к смерти больных и прогноз касался лишь выживших. У больных, получавших в детстве недостаточное лечение, нередко развивались отдаленные осложнения. В настоящее время ранняя диагностика и эффективное лечение значительно улучшили прогноз этого заболевания. Но серьезной угрозой остается поражение почек и образование аденом печени.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.