Адренолейкодистрофия

Адренолейкодистрофия это генетическое заболевание, характе­ризующееся накоплением в организме жирных кислот с длинной цепью и про­грессирующим поражением коры надпочечников и белого вещества мозга.

Этиология

Основным биохимическим призна­ком адренолейкодистофии является накопление в тканях неразветвленных жирных кислот с цепью из 24 углеродных атомов и более, особенно гексакозаноевой кислоты, из-за нарушения их распада в пероксисомах. Причиной этого являет­ся недостаточность пероксисомной лигноцероил-КоА-лигазы, катализирующей образование КоА-производных соответствующих жирных кислот.

Эпидемиология

В общей популяции минималь­ная частота адренолейкодистофии у мужчин составляет 1:21000, а если прибавить и гетерозиготных женщин, то 1:17000. Распространенность этого заболевания не зависит от расы.

Патогенез

Нарушение функции надпочечни­ков при адренолейкодистрофии является, вероятно, прямым следствием на­копления жирных кислот. Клетки пучковой зоны переполняются необыч­ными липидами. Избыток жирной кислоты с 26 углеродными атомами увеличивает вязкость плаз­матических мембран, сказываясь на состоянии ре­цепторов и других клеточных функций.

Между степенью неврологических нарушений и характером мутации или тяжестью биохимиче­ских сдвигов (судя по уровню в плазме жирных кислот) корреляция отсут­ствует. Нет связи и между тяжестью нарушений функций надпочечников и нервной системы. Тя­жесть симптомов и скорость прогрессирования бо­лезни зависят от интенсивности воспалительной реакции. Эта реакция может опосредоваться цитокинами и лежать в основе аутоиммунного про­цесса, каким-то образом индуцируемого избытком жирных кислот. Примерно у 50% больных адренолейкодистрофией воспалительная реакция отсутствует. Предполагается существование гена-модификато­ра, «настраивающего» гипоталамические центры терморегуляции на воспалительную реакцию.

Симптомы адренолейкодистофии

Различают пять фенотипов адренолейкодистофии. Симптомы трех из них харак­терны для детского возраста. При всех фенотипах ребенок в первые 3-4 года обычно развивается нормально.

При детской церебральной форме адренолейкодистофии симп­томы, как правило, появляются в возрасте между 4 и 8 годами (самое раннее — в 3 года). Чаще всего в начале болезни отмечают гиперактивность (ко­торую нередко принимают за проявление синдро­ма нарушения внимания) и ухудшение школьной успеваемости. Ребенок часто плохо различает зву­ки, хотя восприятие тона речи сохраняется. Нередко нару­шается и ориентация в пространстве. К другим на­чальным признакам адренолейкодистрофии относятся нарушение зрения, атаксия, изменение почерка, судороги и косогла­зие. Судороги возникают почти у всех больных и могут быть самым первым проявлением болез­ни. У некоторых больных появляются симптомы повышения внутричерепного давления или одно­стороннего новообразования в головном мозге. В 85 % случаев нарушается реакция кортизола на АКТГ и отмечается легкая гиперпигментация тела. Однако у большинства больных с таким феноти­пом нарушение функции надпочечников обнару­живают уже после возникновения мозговых симп­томов, которые служат основанием для диагноза. Детская церебральная форма адренолейкодистрофии обычно быстро прогрессирует: усиливается спастичность мышц, возникают параличи, утрачивается зрение, слух, речь и способность глотать пищу. Между появле­нием первых симптомов и развитием так называе­мого вегетативного состояния проходит в среднем 1,9 года. Продолжительность жизни в таком состо­янии может превышать 10 лет.

При подростковой форме адренолейкодистрофии неврологические симптомы появляются в интервале между 10 и 21 годом, они те же, что при детской форме заболевания, но прогрессируют медленнее.

Примерно в 10% случаев болезнь проявляется эпилептическим статусом, гипоадреналовым кри­зом, острой энцефалопатией или комой.

Адреномиелоневропатия впервые проявляется в позднем подростковом или зрелом возрасте про­грессирующим парапарезом вследствие поражения проводящих путей спинного мозга. Примерно у 50% больных поражается и белое вещество мозга.

Термином «бессимптомная адренолейкодистофия» обозначают те случаи, когда имеются характерные для адренолейкодистофии био­химические сдвиги, но неврологическая симпто­матика или эндокринные нарушения отсутствуют. Почти у всех больных с генетическим дефектом в конечном итоге появляются клинические при­знаки болезни, но иногда лишь после 60 лет.

Лабораторные и рентгенологические ис­следования

Наиболее специфичный и инфор­мативный лабораторный показатель адренолейкодистрофии — высокая концентрация жирных кислот в плазме, эритроцитах или культуре кожных фибробластов. Соответствующие определения должны выполняться в лабораториях, имеющих опыт такого рода исследований. При адренолейкодистофии по­ложительные результаты находят у всех больных мужского пола и примерно у 85 % женщин — но­сителей генетического дефекта. Самым надежным способом выявления носителей является генети­ческий анализ.

КТ и МРТ. При детской церебральной или под­ростковой формах адренолейкодистофии обнаруживаются характер­ные по локализации и усилению сигнала повреж­дения белого вещества мозга. В 80% слу­чаев эти повреждения симметричны и захватывают белое вещество вокруг желудочков в задней темен­ной и затылочной долях мозга. При односторонней локали­зации такие повреждения могут вызывать подозре­ния на опухоль мозга. МРТ четче разграничивает нормальное и измененное белое вещество, чем КТ, и позволяет выявлять повреждения, не замеченные при КТ.

Нарушение функции надпочечников. Более чем у 85 % больных с детской формой адренолейкодистофии повы­шен уровень АКТГ в плазме и ответ кортизола на внутривенное введение 250 мкг аналога АКТГ (тетракозактида) снижен.

Диагноз и дифференциальная диагностика

По клиническим проявлениям детскую церебральную форму адренолейкодистофии трудно отличить от чаще встречающегося синдрома нарушения внимания или простой неспособности к учебе. На адренолейкодистофию указывают быстрое прогрессирование болезни, признаки деменции или трудности в восприятии речи.

Церебральные формы адренолейкодистофии могут сопровож­дая повышением внутричерепного давления и признаками одностороннего объемного процесса, который трудно отличить от глиомы даже после биопсии мозга.

Адренолейкодистофию по клиническим проявлениям невозмож­но отличить от первичной надпочечниковой не­достаточности (болезни Аддисона). Поэтому уро­вень жирных кислот следует определять у всех больных мужского пола с адди­соновой болезнью.

Осложнения адренолейкодистрофии

Надпочечниковую недостаточ­ность, как осложнение адренолейкодистофии, можно устранить с помощью соответствующего лечения. Труднее всего бороться с неврологическими осложнения­ми, приковывающими больного к постели и прояв­ляющимися контрактурами, комой и нарушением глотания. Возникают также поведенческие сдви­ги и повреждения, связанные с нарушением про­странственной ориентировки, слепотой, глухотой и судорогами.

Лечение адренолейкодистрофии

Надпочечниковую недостаточность компенсируют заместительной кортикостероидной терапией. Ее проводят по жизненным показаниям и для увеличения мышечной силы и общего самочувствия, но на неврологические симптомы и осложнения она не оказывает влия­ния.

При цере­бральной форме адренолейкодистофии у мальчиков и подростков на ранних стадиях воспалительной демиелинизации положительный эффект оказывает транс­плантация костного мозга. Эта операция сопряже­на с большим риском, и подбор больных требует особой тщательности. Механизм положительного влияния трансплантации костного мозга в таких случаях не совсем ясен.

Другие виды терапии

Назначение внутрь смеси глицерилтриолеата и глицерилтриэруката в соотношении 4:1 (масло Лоренцо) на фоне диеты с малым содержанием жира уже через 4 нед. нор­мализует уровень жирных кислот. При наличии клинических симптомов такое лечение неэффективно, но у детей до 6-летнего воз­раста, у которых еще нет клинических проявлений болезни, оно оказывает некоторое профилактиче­ское действие.

Поддерживающая терапия адренолейкодистрофии

Больной с прогрессирующими поведенческими и неврологическими нарушениями, характерными для детской формы адренолейкодистофии, — тяжелое бремя для семьи. Он нуждается во всесторонней помощи, требующей тесного сотрудничества членов семьи, врачей, школьных учителей и вспомогательного персонала.

На самых ранних стадиях адренолейкодистрофии, харак­теризующихся легкими отклонениями в поведении и нарушением внимания, контакты со школой осо­бенно важны. При нарушениях сна можно назна­чать седативные средства, например хлоралгидрат (10-50 мг/кг), пентабарбитал (5 мг/кг) или дифенгидрамин (2-3 мг/кг).

По мере прогрессирования лейкодистрофии основной задачей становится коррекция мышеч­ного тонуса и бульбарных функций. Наиболее эф­фективным средством при острых болевых присту­пах мышечных спазмов является баклофен. Можно применять и другие средства, учитывая, однако, их побочные эффекты и возможность лекарственного взаимодействия. В дальнейшем мышцы утрачива­ют бульбарный контроль. Вначале это удается ку­пировать кашеобразной диетой, но часто приходится прибегать к кормлению через назогастральный зонд или гастростому. Не менее чем у 30 % больных развиваются судороги, которые легко устраняются обычными противосудорожными средствами.

Генетическое консультирование и профилак­тика

Генетическое консультирование при адренолейкодистофии, а также ее первичная и вторичная профилактика имеют важнейшее значение. Необходимо обследо­вать всех подверженных риску родственников боль­ного. У больных мальчиков уже сразу после рождения в плазме определяется повышен­ный уровень жирных кислот. Определение их уровня в культуре амниоцитов или клеток ворсинок хориона и анализ мутаций позволяют осуществлять пренатальную диагностику. При об­наружении каждого нового случая адренолейкодистофии необхо­димо детально проследить всю родословную боль­ного и пытаться выявить всех женщин — носителей дефекта из группы риска и больных мужчин.