Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия возникает из-за мутации гена, кодирующего рецептор ЛПНП, сказывающихся либо на синтезе рецептора (что приводит к мень­шей его экспрессии на поверхности клеток), либо на его способности связывать ЛПНП и переносить их внутрь клетки.

Повышение холестерина ЛПНП в плазме имеет множество отрицательных последствий, включая преждевременный атеро­склероз сосудов сердца. Описано более 600 различ­ных мутаций гена рецептора ЛПНП. К сохранению ЛПНП в крови приводит полное отсутствие рецептора, нарушение его транспор­та, связывающей способности, интернализации и рециклизации рецептора. Семейная гиперхолестеринемия представляет собой аутосомно-кодоминантное заболевание; уровень холестерина по­вышен и у гетерозигот, но особенно сильно — у гомозигот. Присутствие одного мутантного алле­ля снижает число нормальных рецепторов ЛПНП лишь в 2 раза, тогда как при двух мутантных ал­лелях функция рецепторов резко нарушается или полностью отсутствует. Между гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией существуют важные клинические различия.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Частота гетерозиготной гиперхолестеринемии в мире составляет 1:500, т. е. она является одной из наиболее частых патологий, обусловленных дефектом одиночного гена. Для нее характерно повышение общего холестерина. холе­стерина ЛПНП на фоне нормального содержания триглицеридов и наличие гиперхолестеринемии или преждевременных сердечных за­болеваний в семейном анамнезе. Диагностическое значение имеют сухожильные ксантомы, хотя их отсутствие не исключает диагноз, особенно у детей. Такие ксантомы легко обнаруживаются на ахил­ловых сухожилиях, которые утолщаются и при­обретают бугристость. Воспаление ахилловых су­хожилий у детей должно вызывать подозрение на семейную гиперхолестеринемию и требует опреде­ления холестерина в плазме. Другая частая локализация ксантом — сухожилия разгибателей пальцев на тыльной стороне ладоней. У взрослых с гетерозиготной гиперхолестеринемией часто по­являются кольцеобразные помутнения на перифе­рии роговицы (роговичные дуги). Общепринятых клинических критериев диагноза гетерозиготной гиперхолестеринемии не существует.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия является важнейшим фактором риска ранних сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ИБС. Поэтому это состояние необходимо выявлять еще в дет­ском возрасте и принимать все меры к снижению уровня холестерина. Лечение следует начинать с 1-го этапа диетотерапии и при необходимости переходить ко 2-му ее этапу. Диетотерапия сни­жает уровень холестерина ЛПНП, но редко пол­ностью нормализует его. Большинство больных нуждаются в безопасных и эффективных методах медикаментозной гиполипидемической терапии.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия об­условлена присутствием двух мутантных аллелей гена рецептора ЛПНП, вследствие чего рецепторы практически отсутствуют и распад ЛПНП резко нарушается. Это состояние встречается с частотой примерно 1:100000 и характеризуется гораздо более тяжелыми клиническими проявлениями чем гетерозиготный вариант патологии. По холестерину ЛПНП и числу активных рецепторов этих частиц в культуре кожных фибробластов боль­ных с гомозиготной гиперхолестеринемией делят на две группы. У больных с «отсутстви­ем» рецепторов их активность составляет менее 2 % от нормы, а холестерин ЛПНП особенно высок. У больных с «дефектными» рецептора­ми их активность колеблется в пределах 2-25% от нормы, а уровень холестерина ЛПНП несколько ниже. Прогноз для больных второй группы лучше, и некоторым из них помогает медикаментозная те­рапия. Разные клинические фенотипы гомозигот­ной гиперхолестеринемии обусловлены разными мутациями гена рецептора ЛПНП.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии уже в детстве появляются кожные ксантомы на ки­стях, запястьях, локтях, коленях, пятках или яго­дицах. У некоторых больных в позднем детском или подростковом возрасте вместо кожных ксан­том развиваются сухожильные ксантомы, пора­жающие локти, колени или ахилловы сухожилия. Отсутствие ксантом не исключает диагноз. Иногда можно заметить роговичные дуги. Общий холестерин обычно превышает 500 мг% и может достигать 1200 мг%. Основное осложнение гомози­готной гиперхолестеринемии — быстрое развитие атеросклероза, который может проявляться клини­чески уже в детском возрасте. Симптомы пораже­ния сосудов обычно возникают еще до полового со­зревания, но могут быть атипичными или ребенок просто не говорит о них; смерть часто наступает внезапно. Больные с «отсутствием» рецепторов ЛПНП без лечения редко живут больше 20 лет. У больных с «дефектными» рецепторами прогноз лучше, но к 30 годам, а часто и раньше обязательно возникают клинические проявления атеросклероз сосудов.

Независимо от наличия кожных или сухожильных ксантом гомозиготную семейную гиперхолестеринемию следует подозревать у каждого ребенка, у которого на фоне нормального содержания триглицеридов общий холестерин превышает 500 мг%. В таких случаях нужно обследовать на гиперхолестеринемию родителей и других родственников больного. Необходимо исключать обструктивную болезнь печени и нефротический синдром. Диагноз ставят на основании клинических проявлений, но для его подтверждения больных следует направлять в специализированные центры, где про­водят биопсию кожи и определяют активность ре­цепторов ЛПНП в культуре кожных фибробластов. В таких центрах дают и лечебные рекомендации.

Некоторый положительный эффект у больных с «дефектными» рецепторами оказывают статины вместе с секвестрантами. Наиболее эффективным способом является трансплантация печени, но такая операция опасна и, кроме того, по­сле нее необходима постоянная иммуносупрессия. В настоящее время метод выбора при лечении го­мозиготной гиперхолестеринемии — плазмаферез, который приводит к исчезновению ксантом и замедляет развитие атеросклероза. Возраст, в кото­ром нужно начинать плазмаферез, не установлен. У маленьких детей нелегко попасть в вену, а центральный катетер может инфицироваться, что осо­бенно опасно, так как при этом часто нарушается кровоток в области аортального клапана. Поэтому плазмаферез следует отложить до примерно 5-летнего возраста (за исключением случаев с явными признаками атеросклероза).

В 5 случаях семейной гиперхоле­стеринемии использовали метод генной терапии (ведение гена рецептора ЛПНП в собственные гепатоциты с последующей их реимплантацией). Че­рез 4 мес. у всех больных в биоптатах печени была отмечена экспрессия рецепторов. У 2 больных уро­вень холестерина ЛПНП снизился соответственно На 17 и 22 %, но у остальных не изменился.