Пероксисомными болезнями называют наследственные дефекты, связанные с нарушением либо структуры пероксисом, либо функции одного из ферментов, в норме локализованных в этих органеллах. Такие дефекты, обусловливающие тяжелую детскую патологию, встречаются чаще и имеют более широкий фенотипический спектр, чем полагали раньше.
Этиология
Пероксисомные болезни объединяют в две большие группы. При болезнях группы А, связанных с нарушением биогенеза пероксисом, основной дефект кроется в транспорте необходимых белков в эти органеллы. При пероксисомных болезнях группы Б нарушена функция того или иного пероксисомного фермента.
Эпидемиология
За исключением сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофии (Х-АЛД), все пероксисомные болезни наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее распространена именно X-AЛД, которая встречается с частотой 1:17 000. Суммарная частота всех остальных пероксисомных болезней составляет 1:50 000.
Классификация пероксисомных болезней
НАРУШЕНИЯ ДОСТАВКИ БЕЛКОВ В ПЕРОКСИСОМЫ
- Синдром Зельвегера
- Неонатальная адренолейкодистрофия
- Младенческая болезнь Рефсума
- Ризомелическая точечная хондродисплазия
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ОТДЕЛЬНЫХ ПЕРОКСИСОМНЫХ ФЕРМЕНТОВ
- Сцепленная с Х-хромосомой адренолейкодистрофия
- Недостаточность ацил-КоА-оксидазы
- Недостаточность бифункционального фермента
- Недостаточность пероксисомной тиолазы
- Классическая болезнь Рефсума
- Недостаточность 2-метилацил-КоА-рацемазы
- Недостаточность дигидроксиацетонфосфаттрансферазы
- Мевалоновая ацидурия
- Глутаровая ацидурия
- Гипероксалурия типа I
Патофизиология пероксисомных болезней
Патогномоничным признаком нарушения биогенеза пероксисом является отсутствие или уменьшение количества пероксисом в клетках. При большинстве патологий эти органеллы выглядят как мешочки, состоящие только из мембранных белков без матрикса (так называемые
тени пероксисом). Такие нарушения сказываются на состоянии многих органов. Наблюдаются резкие и характерные дефекты миграции нейронов, микроузелковый цирроз печени, кисты почек, точечные хондродисплазии, помутнение роговицы, катаракта, глаукома и ретинопатия, врожденные пороки сердца и дизморфические проявления.
В основе перечисленных симптомов лежит, по всей вероятности, именно нарушение биогенеза пероксисом, сопровождающееся недостаточностью множества ферментов. Эти ферменты синтезируются в клетке, но, не попадая в пероксисомы, быстро разрушаются. Неясно, однако, Каким образом нарушенные функции пероксисом приводят к столь многочисленным и разнообразным патологическим изменениям в организме.
Признаки нарушения биогенеза пероксисом, выявляемые при лабораторных исследованиях:
- Снижение числа и полное отсутствие пероксисом.
- Присутствие каталазы в цитозоле.
- Нарушение синтеза и снижение тканевого уровня плазмалогенов.
- Нарушение окисления и чрезмерное накопление Жирных кислот с очень длинной цепью.
- Нарушение окисления и зависимое от возраста накопление фитановой кислоты.
- Нарушение некоторых этапов образования желчных кислот и накопление промежуточных продуктов их синтеза.
- Повышенная экскреция дикарбоновых кислот с мочой.
Нарушения биогенеза пероксисом обусловлены генетическими дефектами доставки в них белков. Характер и тяжесть патологических проявлений зависят от природы дефекта и степени нарушения импорта. Такие генетические дефекты лежат в основе заболеваний, которые получили свои названия еще до выяснения их связи с пероксисомами: синдром Зельвегера (СЗ), неонатальная адренолейкодистрофия (НАЛД), младенческая болезнь Рефсума (МБР) и ризомелическая точечная хондродисплазия (РТХ). В настоящее время считают, что первые три из них отражают разную тяжесть одной и той же патологии. Самой тяжелой ее формой является СЗ, а самой легкой — МБР. РТХ занимает промежуточное положение.
Клиническая картина пероксисомных болезней не позволяет различить эти генные дефекты; она зависит лишь от степени нарушения импорта белков в пероксисомы. Мутации, приводящие к полному отсутствию импорта, обычно обусловливают фенотип СЗ, тогда как миссенс-мутации, при которых импорт в какой-то степени сохраняется, определяют более легкие фенотипы. РТХ ассоциирована с дефектом гена РЕХ7, кодирующего доставку белков направляющей последовательностью РТБ2. Менее тяжелые дефекты этого гена, не полностью блокирующие импорт, обусловливают и более легкие проявления, напоминающие классическую болезнь Рефсума.
Те генетические нарушения, которые сказываются на функции отдельных пероксисомных ферментов, характеризуются, как правило, менее разнообразными симптомами и проявляются не в неонатальном периоде, а позднее, нередко даже в подростковом или зрелом возрасте. Клинические проявления связаны, скорее всего, с биохимическими сдвигами. Например, причиной первичной надпочечниковой недостаточности при Х-АЛД является накопление в корковом слое надпочечников жирных кислот с очень длинной цепью, а причиной периферической невропатии при МБР — накопление фитановой кислоты в шванновских клетках и миелине.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.