Успешное применение химиотерапии при раке яичников — одно из главных достижений медицины начиная с 50-х годов.
Химиотерапевтические средства нарушают целостность ДНК клеток, ингибируя, таким образом, их дальнейшее деление. В зависимости от воздействия на фазы клеточного цикла все препараты делят на две группы.
Препараты, неспецифически воздействующие на клеточный цикл (алкилирующие агенты, циспластин и паклитаксел) и приводящие к гибели клетки, находящиеся в любой фазе клеточного цикла. Они могут уничтожать как клетки, находящиеся в фазе покоя, так и делящиеся клетки, хотя последние более чувствительны к воздействию.
Препараты, специфически воздействующие на клеточный цикл, которые приводят к гибели клетки, находящиеся только в определенных фазах цикла. Например, гидроксимочевина и метотрексат воздействуют преимущественно на клетки в S-фазе, блеомицин — на клетки в G2-фазе, а алкалоиды — на клетки в М-фазе.
Принципы химиотерапии при раке яичников
Выбор химиотерапевтического препарата основан на опыте предшествующего лечения данной опухоли. При любых опухолях средства, как правило, вводят системно, независимо от их анатомического расположения. Для увеличения локальной концентрации препараты иногда вводят местно, внутриартериально, внутрикожно или в полости (например, интраперитонеальное введение при раке яичников).
Химиотерапию при раке яичников не проводят, если количество нейтрофилов в крови не превышает 1,5*10*9/л или количество тромбоцитов менее 100*10*9/л. Снижение количества клеток крови оценивают через 7-14 дней, и в дальнейшем дозы препаратов снижают, если отмечена значительная миелосупрессия или у пациента развивается нейтропения. Уменьшение дозы также возможно при выраженном токсическом воздействии на органы ЖКТ, почки.
Резистентность к химиопрепаратам может быть временной или постоянной. Временная резистентность главным образом связана со слабой васкуляризацией крупных опухолей, что приводит к накоплению небольших концентраций препарата и увеличению количества клеток, находящихся в относительно резистентной к воздействию препаратов G0-фазе. Постоянная резистентность, как правило, возникает вследствие спонтанных мутаций в крупных опухолях. Кроме того, постоянная резистентность может возникать при частом воздействии химиопрепаратов.
Химиотерапевтические средства
Препараты, наиболее часто используемые при химиотерапии рака яичников и в лечении онкологических заболеваний в гинекологии, можно классифицировать, как показано ниже. Также представлены основные показания и побочные эффекты лекарственных средств для химиотерапии при раке яичников.
Наиболее распространенные препараты, используемые для химиотерапии, их побочные эффекты и особенности применения.
Алкилирующие агенты
Хлорамбуцил (рак яичников) — подавление активности красного костного мозга.
Мелфалан (химиотерапия рака яичников и маточных труб) — подавление активности костного мозга, лейкоз. Для предотвращения развития лейкоза следует избегать проведения длительных курсов (более 12 циклов).
Циклофосфамид (рак яичников, зародышевые клеточные опухоли, плоскоклеточный рак, саркомы) — родавление активности красного костного мозга, тошнота, рвота, алопеция, геморрагический цистит, бесплодие. Для профилактики цистита необходим прием достаточного объема жидкости.
Антиметаболиты
Метотрексат (гестационная трофобластическая болезнь) — подавление красного костного мозга, тошнота, рвота, стоматит, алопеция, печеночная и почечная недостаточность, дерматит. При использовании препарата необходимо обеспечить нормальное функционирование печени и почек.
Фторурацил (внутриэпителиальная неоплазия влагалища или вульвы — местное применение) — изъязвление слизистых оболочек и боль.
Гемцитабин (химиотерапия при раке яичников) — подавление активности красного костного мозга, гриппоподобные симптомы, кожная сыпь.
Антибактериальные препараты
Дактиномицин (гестационная трофобластическая болезнь) — Подавление активности костного мозга, тошнота, рвота, диарея, стоматит, алопеция, дерматит, локальные некрозы тканей. Внутривенное струйное введение для профилактики кровотечения.
Доксорубицин (химиотерапия при раке яичников, рецидивирующий рак яичников, саркомы) — подавление костного мозга, тошнота, рвота, кардиомиопатия, аритмии, алопеция, локальные некрозы тканей. Внутривенное струйное введение. Для предотвращения токсического влияния на сердце суммарная доза не должна превышать 550 мг/м2. Не рекомендуют применение у пациентов с недостаточностью кровообращения
Липосомальный доксорубицин (химиотерапия при раке яичников) — паранеопластическая пузырчатка; меньший, чем у доксорубицина, кардиотоксический эффект.
Блеомицин (зародышевые клеточные опухоли, сквамозные карциномы) — пневмонит и легочный фиброз, алопеция, стоматит, кожные реакции. Суммарная доза препарата не должна превышать 400 ЕД. Мониторинг легочных показателей, в том числе степени накопления двуокиси углерода.
Растительные алкалоиды
Винбластин (зародышевые клеточные опухоли, саркомы) — подавление костного мозга, тошнота, рвота, стоматит, диарея, локальные некрозы тканей.
Винкристин (зародышевые клеточные опухоли, саркомы) — нейротоксическое действие, запор, алопеция, локальные некрозы тканей, менее выраженное подавление активности красного костного мозга. Внутривенное струйное введение препарата, возможно профилактическое назначение слабительных.
Этопозид (зародышевые клеточные опухоли) — подавление красного мозга, тошнота, рвота. Медленное внутривенное введение
Паклитаксел (рак яичников, рак груди) — миелосупрессивное действие, алопеция, аллергические реакции, сердечные аритмии. Внутривенное введение в течение 3-24 часов.
Доцетаксел (химиотерапия при раке яичников, рак молочных желез) — миелосупрессивное действие, алопеция, кожные реакции. Внутривенное введение препарата. Для уменьшения накопления жидкости рекомендуют внутривенное введение дексаметазона.
Цисплатин (рак яичников, зародышевые клеточные опухоли, сквамозные карциномы) -токсическое действие на почки, ототоксичность, нейротоксичность, сильная тошнота и рвота, гипокалиемия, гипомагниемия. Менее выраженное подавление активности красного костного мозга. Внутривенное введение жидкости для обеспечения мочеиспускания около 100 мл/ч во время инфузии препарата. Введение препарата прекращают при клиренсе креатинина менее 35 мл/ч.
Карбоплатин (рак яичников, зародышевые клеточные опухоли) — подавление активности красного костного мозга, меньшая токсичность в отношении ЖКТ, меньший нейротоксический эффект и токсическое влияние на почки. Применяют для амбулаторного лечения, так как нет необходимости контролировать мочеиспускание.
Гексаметилмеламин (рак яичников) — подавление активности красного костного мозга, тошнота, рвота, нейротоксическое действие, депрессия. Препарат для приема внутрь.
Топотекан (рак яичников) — подавление активности красного костного мозга. Внутривенное введение. Курс — по 5 дней 1 раз в 3 недели.
Особенности применения
Алкилирующие агенты
Цитотоксичность препаратов этой группы обусловлена их способностью вызывать алкилирование ДНК, приводящее к соединению цепей ДНК и прекращению репликации. Существует перекрестная резистентность к различным препаратам этой группы.
Антиметаболиты
Антиметаболиты — препараты, строение которых подобно таковому метаболических соединений. Вступая в биохимические реакции, они оказывают ингибирующее действие. Например, метотрексат конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат. Последний запускает реакцию метилирования, участвующую в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.
Антибактериальные препараты
Средства, полученные из определенных видов бактерий рода Streptomyces. У них нет единого механизма действия, но многие из них встраиваются между цепочками ДНК, блокируя синтез ДНК и РНК и вызывая кислородозависимый процесс разрушения ДНК.
Растительные алкалоиды
Чаще всего применяют алкалоиды барвинка — винкристин и винбластин. Токсины связываются с микротрубочками, вызывая задержку деления клеток в метафазе.
К другим растительным алкалоидам относят эпиподофиллотоксины, такие как этопозид, выделенный из мандрагоры, и паклитаксел, полученный из коры тихоокеанского тиса. Доцетаксел — первый полусинтетический аналог паклитаксела. Считают, что этопозид действует, разрушая одну из цепей ДНК. Паклитаксел связывается преимущественно с микротрубочками, в результате чего они подвергаются полимеризации и не участвуют в делении клеток.
Другие препараты для химиотерапии рака яичников
Цисплатин — один из наиболее часто используемых препаратов в гинекологической онкологии — ингибирует синтез ДНК посредством формирования связей между ее цепями. Карбоплатин — аналог цисплатина, имеющий сходный с ним механизм действия, но вызывающий меньшее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ и обладающий меньшей нефротоксичностью.