Химиотерапия при раке пищевода зависит от гистологического типа опухоли.
Химиотерапия при плоскоклеточной карциноме пищевода
Цисплатин-содержащая комбинированная химиотерапия служит стандартом для лечения карциномы в поздней стадии и ее рецидива. Показания для применения ограничены сравнительной редкостью болезни, а особенно — возрастом и состоянием больных, нуждающихся в паллиативном лечении. Крайне часто показания для улучшения симптомов и качества жизни бывают локальными, в этом случае местная терапия с помощью стентирования или лучевой терапии будет достаточной. Однако хорошей частоты ответа (около 35%) можно достичь с помощью цисплатина и 4- или 5-дневной инфузии фторурацила. Продолжительность ответа варьирует в пределах от 3 до 6 мес. Следует обдумать объединение паллиативной лучевой терапии после успешной химиотерапии пр раке пищевода для улучшения местного устранения опухоли, когда рецидивный рост может вызвать симптомы у больного с хорошим состоянием и достаточной ожидаемой продолжительностью жизни. Существуют некоторые данные, что улучшенной частоты ответа, наблюдаемой при продленной внутривенной инфузии фторурацила при аденокарциноме, можно достичь при плоскоклеточной карциноме. Новые препараты для химиотерапии при раке пищевода (например, паклитаксел) уже демонстрируют свое превосходство в комбинированных режимах, так же, очевидно, активны, как и препараты для изолированного применения.
Химиотерапия при аденокарциноме пищевода
Если ранние литературные данные в основном касаются вопросов чистого рака желудка, то недавние публикации посвящены пищеводно-желудочному раку вследствие изменения характера болезни. Одиночные препараты, наиболее часто применяемые в лечении рака пищевода в 4 стадии, включают фторурацил, метотрексат, митомицин, антрациклины, доксорубицин и эпирубицин, цисплатин и этопозид. Недавно во II фазе новых исследований стали применять пролекарства фторурацила для приема внутрь, например UFT, препараты таксана, иринотекан и гемцитабин.
Изначально казалось, что режим FAM (фторурацил, доксорубицин и митомицин) имеет высокую частоту ответа 40% . Однако в условиях рандомизированного исследования, проведенного Северной центральной группой лечения рака, оказалось, что этот режим не лучше, чем изолированное применение фторурацила. В попытке модулировать активность фторурацила в рамках режима FAM высокие дозы метотрексата назначали за 1 ч до фторурацила в режиме FAMTX (фторурацил, доксорубицин и метотрексат). Кляйн (Klein) получил впечатляющие результаты в исследовании 100 больных . Частота ответа была 58% с частотой полной ремиссии 12%. Было зафиксировано только 3 летальных исхода, связанных с лечением, а частота долговременной выживаемости составила 6%. Частота ответа, наблюдаемая в последующих исследованиях, была немного ниже, но токсичность все еще оставалась приемлемой. Этот режим химиотерапии при раке пищевода в настоящее время исследуют в сравнении с другими сочетаниями. Рандомизированное исследование EORTC с 208 поддающимися оценке больными показало его превосходство по сравнению с FAM. Средняя выживаемость была лучше (42 нед в сравнении с 29 нед; p=0,004), 41 и 9% пациентов FAMTX выжили к 1-му и 2-му году соответственно, в сравнении с 22 и 0% больных после FAM. Было обнаружено, что режим EAP (этопозид, доксорубицин и цисплатин) имеет подобные выживаемость и общую частоту ответа, но меньшую частоту полной ремиссии и существенно меньшую токсичность . В недавнем исследовании EORTC сравнивали три режима: FAMTX, ELF (этопозид, кальция фолинат и болюсное введение фторурацила) и FUP среди 399 рандомизированных больных. Не было существенной разницы в средней выживаемости между режимами. Частота ответа была ниже, чем в подобных предыдущих исследованиях (ELF 9%, FUP 20%, FAMTX 12%), но это исследование имело строгие объективные критерии ответа и требовало измеримой болезни. Вывод гласил, что все они обеспечивают скромный ответ со сравнимой выживаемостью и токсичностью.
Режим ECF, разработанный в королевском госпитале Марсдена, показал высокую активность против пищеводно-желудочного рака в поздней стадии.
Режим стали широко применять в Великобритании. Он требует центрального венозного доступа с помощью катетера Хикмана. Профилактическое введение варфарина имеет потенциальную ценность для снижения частоты тромботических осложнений. Портативные насосы обеспечивают продленную внутривенную инфузию фторурацила. Больных госпитализируют каждые 3 нед для введения эпирубицина и цисплатина. Препараты для химиотерапии при раке пищевода хорошо переносимы.
Состояние больных в качестве современного «золотого стандарта» химиотерапии при раке пищевода было подтверждено в многоцентровом рандомизированном исследовании ECF в сравнении с FAMTX . В общем 274 больных с аденокарциномой или недифференцированной карциномой пищевода, пищеводно-желудочного перехода или желудка подверглись лечению. Больные преимущественно имели хорошее состояние при среднем возрасте 60 лет. Общая объективная частота ответа составила 45% в группе ECF и 21% в группе FAMTX (p=0,0002). Ответ при местно развитой опухоли на ECF прежде был показан выше, чем при метастазах . Это было подтверждено в обеих группах исследования (56% ECF в сравнении с 23% FAMTX). Из 121 больного, получившего ECF, 10 были способны подвергнуться резекции из-за улучшения состояния, шесть из них остались излеченными. Установлено три случая гистологического ПОп. Только 5% больных имели отрицательную динамику во время применения обоих режимов химиотерапии.
2-летняя выживаемость и средняя выживаемость составили 14% и 8,7 мес для ECF и 5% и 6,1 мес для FAMTX (p=0,03).
Результаты ECF открыли серую зону лечения местно развитого рака пищевода. Пока больных нельзя оперировать или операция неразумна из-за распространенности опухоли на момент проявления, можно рассмотреть потенциально излечивающую резекцию в некоторых случаях после химиотерапии. Цель лечения можно пересмотреть после химиотерапии. Следует особо подчеркнуть необходимость работы в команде между хирургом и онкологом в рамках мультидисциплинарных условий.
В исследовании из Лидса больных раком верхних отделов ЖКТ в поздней стадии UFT для приема внутрь и кальция фолинат заменяли для продленной внутривенной инфузии фторурацила в ECF в попытке создать более практичную, приемлемую и недорогую альтернативу (режим ECU) без необходимости центрального катетера и инфузионного насоса. В этом пилотном исследовании с увеличением дозы лечение получили 30 больных. Токсичность была приемлемой. Из 20 оцененных больных 9 из 15 пациентов с желудочно-пищеводным раком имели объективный ответ, а 2 из них имели полный рентгенологический ответ.
Применение другого фторпиримидина для приема внутрь, аналога фторурацила, оценивают в исследовании NCRI REAL2. Изменяя точку зрения на «золотой стандарт» режим ECF, в исследовании тестируют токсичность и частоту ответа на оксалиплатин, как заменитель цисплатина, и капецитабин, как заместитель инфузии фторурацила в рандомизированном исследовании. Первичные результаты II фазы пилотного исследования представлены и позволяют увеличивать дозы капецитабина. Частота ответа новых препаратов была многообещающей, с приемлемой токсичностью. Рекрутирование будет продолжаться до общего количества больных 600.
Отбору больных, которые, вероятно, будут иметь пользу от паллиативной химиотерапии при раке пищевода, может помочь разработка методов шкальной оценки прогноза. Одно исследование показало, что состояние, метастазы в печень, метастазы в брюшину и активность щелочной фосфатазы можно использовать для разделения по группам риска.
Другие исследования химиотерапии при раке пищевода с применением таксанов и иринотекана публикуют с некоторой стоящей активностью второго ряда. На практике, однако, следует большое внимание уделять отбору подходящих больных, а такое лечение рака пищевода фактически может быть назначено только в контексте исследования.
Проблем, описываемых в литературе, с миелосупрессией и (особенно) летальностью от токсического действия можно избежать путем применения факторов роста для снижения распространенности нейтропенического сепсиса. Многие из проблем при химиотерапии при раке пищевода с тяжелой рвотой уже улучшаются с помощью использования противорвотных препаратов — антагонистов 5-HT3-рецепторов серотонина.