Химиотерапия при раке молочной железы

Химиотерапия при раке молочной железы кардинально отличается в зависимости от типа опухоли.

Химиотерапия при раке молочной железы без экспрессии HER2

Опухоли люминального типа без экспрессии или амплификации HER2 — самая большая группа среди молекулярных подтипов РМЖ, они составляют около 60% от всех впервые выявленных образований.

Основополагающая роль химиотерапии рака молочной железы в этой случае, а именно эндокринотерапии в лечении опухолей люминального типа основана в первую очередь на направленном блокировании сигнальной активности РЭ, определяющего основу патогенеза опухолей этого типа. В целом частота объективных ответов на фоне эндокринотерапии достигает 20-40%, а частота клинического эффекта, включающего еще и стабилизацию заболевания, может достигать 40-80% в зависимости от вида терапии и линии лечения. Медиана длительности ответа на первую линию эндокринотерапии составляет 8-14 мес. При этом у отдельных больных ответ может продолжаться годами. Кроме того, в качестве преимуществ эндокринотерапии нельзя не отметить относительно благоприятный профиль токсичности и невысокую чувствительность опухолей люминального типа к лечению цитотоксическими препаратами. На настоящий момент в арсенале онкологов находится большое число эффективных препаратов, реализующих свое противоопухолевое действие, подавляя сигнальную активность РЭ. С точки зрения развития эндокринотерапии как направления противоопухолевого лечения наибольшие надежды возлагаются не на новые, более эффективные препараты, а на дополнение уже существующих препаратов новыми средствами, которые позволят расширить терапевтические возможности первых, преодолеть перекрестную резистентность и таким образом увеличить длительность ответа, а возможно, и общую выживаемость.

Принципиально, что при рассмотрении химиотерапии при раке молочной железы подход различается для женщин репродуктивного периода и постменопаузальных, но лишь в первой линии. После прогрессирования на фоне первичного лечения подход к продолжению лечения в обеих группах практически идентичен.

Для больных в постменопаузе наиболее оптимальной является терапия ИА. Так, на основании метаанализа 25 исследований ИА против других видов гормональной терапии, включившего 9416 женщин, были выявлены значительные преимущества с точки зрения влияния ИА на общую выживаемость. Согласно рекомендациям европейского общества онкологии в качестве второй и последующих линий эндокринотерапии могут использоваться тамоксифен, мегестрола ацетат, фулвестрант, андрогены. При этом переход на цитостатическую терапию можно считать обоснованным только при наличии явных признаков резистентности к химиотерапии при раке молочной железы.

Одним из последних препаратов, вошедших в клиническую практику, является фулвестрант. Этот препарат зарегистрирован во второй линии в случае прогрессирования рака на фоне тамоксифена или в третьей линии при прогрессировании рака на фоне тамоксифена и ИА. В описанных ситуациях фулвестрант в дозе 500 мг в значительной степени увеличивает время до прогрессирования опухоли груди относительно фулвестранта в дозе 250 мг или анастрозола. При этом логичное сочетание фулвестранта и анастрозола в первой линии терапии в нескольких исследованиях продемонстрировало неоднозначные результаты химиотерапии при раке груди, в связи с чем не может быть использовано как стандартная терапия.

Огромную проблему представляет возникновение резистентности на фоне химиотерапии рака молочной железы и прогрессирование заболевания у больных, получающих те или иные эндокринологические препараты. В предклинических работах показано прямое взаимодействие между белком мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и РЭ. Так, одним из субстратов для комплекса 1 mTOR является киназа S6, которая фосфорилирует активирующий функциональный домен 1 РЭ, что приводит к лиганд-независимой активации рецептора. В этой клинической ситуации относительно недавно свою высокую эффективность показал ингибитор mTOR эверолимус. Так, в исследовании TAMRAD дополнение тамоксифена эверолимусом привело к увеличению не только частоты клинических ответов с 42 до 61%, но и времени до прогрессирования опухоли с 4,5 до 8,6 мес. Точно так же в крупном исследовании BOLERO-2 значительное увеличение времени до прогрессирования (10,6 мес против 4,1 мес) было достигнуто у пациентов, получавших экземестан вместе с эверолимусом относительно пациентов, получавших лечение только экземестаном. На этом фоне несколько неожиданно выглядят результаты исследования химиотерапии при раке молочной железы, в котором комбинация другого ингибитора — mTOR темзиролимуса и летрозола — не показала преимуществ относительно монотерапии летрозолом в первой линии терапии. Среди возможных объяснений можно выделить неоптимальный режим дозирования ингибитора mTOR и крайне высокую эффективность ИА в первой линии, а также низкую частоту первичной резистентности к последним.

В течение многих лет стандартной терапией первой линии для больных пременопаузального возраста является комбинация агониста гонадотропин-рилизинг гормона и тамоксифена.

Другие варианты химиотерапии при раке молочной железы, такие как овариальная абляция вместе с ИА, несмотря на обнадеживающие результаты в первой и во второй линиях, не могут быть рекомендованы к стандартному использованию в связи с недостаточностью доказательной базы. Рассматривать эту комбинацию в качестве опции представляется обоснованным в случае прогрессирования болезни ранее чем через 12 мес после окончания или на фоне адъювантного тамоксифена. Монотерапия фулвестрантом или его комбинация с агонистами гонадотропин-рилизинг гормонов представляется крайне перспективным вариантом для пременопаузальных больных с люминальным вариантом опухоли молочной железы, однако на настоящий момент лишь изучается в рандомизированных исследованиях химиотерапии при раке молочной железы.

Несмотря на высокую эффективность эндокринотерапии у больных с люминальным типом РМЖ, у 25-50% больных наблюдается первичная резистентность к этому виду терапии и практически у всех пациентов со временем развивается вторичная резистентность. В связи с этим основным направлением для улучшения результатов терапии является более детальное изучение механизмов возникновения резистентности. Дерегуляция РЭ, мутации РЭ, активация нижележащих участников сигнальных каскадов, альтерации баланса корегуляторов и коактиваторов эпигенетической регуляции функций РЭ, ангиогенез являются основными факторами, принимающими участие в снижении эффективности гормональных препаратов. Взаимодействие сигнального каскада РЭ происходит и на внутриклеточном уровне. Основные участники этого взаимодействия — рецептор эпидермального фактора роста, HER2, рецептор эпидермального фактора, а также их внутриклеточные медиаторы RAS-MEW-MAPK и PI3K-PTEN-AKT-mTOR. При этом некоторые комбинации гормональных препаратов с таргетными ингибиторами этих внутриклеточных каскадов показали свою эффективность в предклинических работах и изучаются на раннем клиническом этапе.

Среди новых препаратов химиотерапии при раке молочной железы, представляющихся крайне перспективными для лечения люминального типа опухолей молочной железы, нельзя не отметить ингибиторы циклин-зависимых киназ. Так, в исследовании 2-й фазы летрозола и ингибитора CDK 4/6 (PD-0332991) было достигнуто впечатляющее увеличение времени до прогрессирования опухоли с 5,7 мес для монотерапии до 18,2 мес для комбинации препаратов.

Химиотерапия трипл-негативного рака молочной железы

РМЖ, характеризующийся отсутствием экспрессии РЭ, РП, а также HER2, получил название трипл-негативного. Этот молекулярный подтип составляет около 15% от всех опухолей молочной железы. Они чаще встречаются у более молодых женщин и имеют относительно плохой прогноз, в частности, за счет высокой частоты возникновения отдаленных метастазов. На настоящий момент показано, что трипл-негативный РМЖ принципиально отличается от положительного по экспрессии РЭ на молекулярном уровне. Так, в работу были включены образцы 764 пациентов, рандомизированных в исследовании Е2197. При этом показано, что 269 из 371 гена, ассоциированного с киназной активностью, делением клеток, пролиферацией, репарацией дезоксирибонуклеиновой кислоты и антиапоптозом, различно экс-прессировались при трипл-негативном и РЭ-положительном РМЖ. Кроме того, признаки гетерогенности присутствуют и в пределах описываемой группы опухолей без экспрессии РЭ/РП и HER2. Большую часть трипл-негативных образований составляют опухоли базального и BRCA1-ассоциированного типов, в связи с чем группа является довольно гетерогенной с биологической точки зрения.

В отличие от других типов опухолей молочной железы для трипл-негативных опухолей на настоящий момент не существует других методов лечения, кроме цитостатической терапии. При этом оптимальный режим системной терапии не определен. Кроме того, несмотря на активное изучение этого подтипа, в связи с его высокоагрессивным течением, к сожалению, на настоящий момент нет данных, которые могли бы помочь в выборе оптимального подхода драматически недостаточно.

Одной из особенностей трипл-негативных опухолей является, например, то, что на фоне первой линии химиотерапии частота объективных ответов крайне высока, при этом длительность эффекта, как правило, невысока. Так, время до прогрессирования на фоне первой линии химиотерапии при раке молочной железы составляет 12 нед, второй — 9 нед и третьей — 4 нед. Интересно, что на основе предклинических исследований было показано, что препараты платины могут обладать выраженной эффективностью при трипл-негативных опухолях. В настоящее время проводятся клинические исследования химиотерапии при раке молочной железы, в частности, цисплатина с целью подтверждения этого феномена. Кроме того, в нескольких клинических работах была продемонстрирована недостаточная эффективность при трипл-негативном варианте таксанов и антрациклинов — основных цитостатических препаратов, используемых при опухолях груди. Некоторое увеличение выживаемости было показано при использовании митотического ингибитора эрибулин у больных с метастатическим трипл-негативным РМЖ.

Отдельную роль в патогенезе опухолей молочной железы играют наследственные мутации. Среди наиболее изученных генетических нарушений, ответственных за наследственные формы РМЖ, выделяются BRCA1 и BRCA2. Оба гена BRCA в неизмененном состоянии реализуют свою функцию через восстановление двухцепочечных разрывов дезоксирибонуклеиновой кислоты путем гомологичной рекомбинации. Кроме того, показано взаимодействие BRCA1 с сигнальным каскадом опухолевого супрессора TP53. При этом у носителей гетерозиготных мутаций BRCA при нарушении оставшегося аллеля происходит значительное нарушение механизмов репарации. В этой ситуации альтернативным механизмом является восстановление дезоксирибонуклеиновой кислоты при участии энзима poly(ADP-ribose)polymerase. На этом фоне, по данным исследования 2-й фазы, эффективность монотерапии пероральным ингибитором poly(ADP-ribose)polymerase — олапарибом у больных с BRCA-ассоциированными опухолями, резистентными к другим видам терапии, достигает 40% частоты объективных ответов и 6 месяцев времени до прогрессирования. При этом считается, что трипл-негативные опухоли ненаследственного характера у больных с диким типом BRCA также имеют недостаточность репаративной функции этого гена за счет эпигенетических механизмов, что получило название BRCA-ness, то есть зависимость от BRCA. В связи с этим надежды возлагаются на poly(ADP-ribose)polymerase ингибиторы даже в не селектированной по наличию наследственного компонента популяции.

Химиотерапия при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Гиперэкспрессия или амплификация выявляется у 15-20% всех опухолей молочной железы и независимо от других прогностических факторов определяет негативный прогноз и невысокую выживаемость. Амплификация или гиперэкспрессия заключается в накоплении рецептора HER2 на плазматической мембране опухолевых клеток, что приводит к постоянной активации HER2 и, соответственно, к постоянной стимуляции внутриклеточных сигнальных каскадов, связанных с этим рецептором. Активация HER2 зависимых сигнальных каскадов в свою очередь реализуется в стимуляции пролиферации, подвижности и инвазивных свойств опухолевых клеток.

Изобретение и внедрение в практику химиотерапии при раке молочной железы гуманизированного моноклонального анти-HER2 антитела трастузумаб в значительной степени изменило естественную историю этой формы заболевания и позволило существенно увеличить выживаемость у большинства пациентов. Механизм действия трастузумаба основан в том числе на иммунных механизмах через антитело зависимую клеточную цитотоксичность. При этом самостоятельно трастузумаб не вызывает значительной гибели опухолевых клеток, а комбинирование с цитотоксиче-скими препаратами приводит к гибели клеток за счет блокирования PI3K/Akt сигнальных каскадов.

В настоящее время стандартом лечения опухолей с гиперэкспрессией и (или) амплификацией HER2 является комбинирование трастузумаба и цитостатической терапии, в первую очередь доцетакселом и винорельбином. Так, в одном из последних крупных исследований 3-й фазы HER-NATA и в досрочно законченном исследовании TRAVIOTA была выявлена сходная эффективность таксанов и винорельбина в комбинации с трастузумабом. При этом комбинация с винкоалкалоидом обладала значительно более благоприятным профилем токсичности. Эти наблюдения приобретают особое значение в связи с растущим числом больных, получающих комбинацию таксанов и трастузумаба в адъювантном режиме.

Другой принципиальный вопрос — продолжение трастузумаба после прогрессирования заболевания. На настоящий момент в подтверждение эффективности продолжения таргетного препарата говорят несколько ретроспективных и проспективных работ. Среди наиболее веских аргументов в пользу рациональности и обоснованности этого подхода говорят результаты рандомизированного исследования 3-й фазы, в котором больные с подтвержденным прогрессированием на как минимум одной линии терапии с включением трастузумаба разделялись на две группы. В первой больные раком получали капецитабин в комбинации с трастузумабом, а во второй только цитостатическую терапию. В этом исследовании продолжение приема таргетного препарата на фоне второй линии химиотерапии при раке молочной железы привело к увеличению частоты объективных ответов с 24,6 до 48,9%.

Другим подходом к блокированию HER2 является использование низкомолекулярного обратимого ингибитора HER1 и HER2 лапатини-ба. В регистрационном исследовании комбинация капецитабин + ла-патиниб была лучше монотерапии капецитабином с точки зрения времени до прогрессирования опухоли. Интересным наблюдением, сделанным в ходе этого исследования, была более низкая частота поражения головного мозга в группе с лапатинибом. Гипотетически это могло быть связано с тем, что, будучи низкомолекулярным препаратом, лапатиниб лучше проникает через гематоэнцефалический барьер. К сожалению, последующие за этим три исследования 2-й фазы выявили довольно невысокую активность лапатиниба у больных с прогрессированием заболевания в головном мозге на фоне терапии трастузумабом.

Пертузумаб — относительно новый препарат, направленный на нарушение сигнализирования через HER2-связанный путь. Данный препарат для химиотерапии при раке груди представляет собой гуманизированное моноклональное антитело для химиотерапии при раке молочной железы, блокирующее димеризацию рецептора и таким образом устраняющее активацию путей AKT и MAPK. В исследовании CLEOPATRA дополнение пертузумаба в первую линию терапии трастузумабом и цитостатиком привело к увеличению времени до прогрессирования опухоли и увеличению выживаемости, практически без влияния на общую токсичность.

Принципиально новый с точки зрения механизма действия анти-HER2 препарат — трастузумаб эмтазин. Препарат сочетает в себе трастузумаб, направленный на выявление и связывание с HER2 на поверхности клетки, и активный цитостатический препарат из группы ингибиторов микротрубочек. В исследовании 3-й фазы EMILIA больных, получавших трастузумаб и таксаны, рандомизировали в группу трастузумаба эмтазина и группу сравнения, получавшую капецитабин и лапатиниб. В результате использование комбинированного препарата для химиотерапии при раке молочной железы привело к частоте объективных ответов 43,6%, медиане общей выживаемости 9,6 мес и увеличению общей выживаемости на 5,8 мес.

Химиотерапия при HER2-позитивных опухолях с экспрессией рецепторов эстрогенов

Около половины опухолей с гиперэкспрессией или амплификацией HER2 имеют также экспрессию РЭ, при этом только у 10% опухолей с экспрессией РЭ есть гиперэкспрессия или амплификация HER2. В крупном метаанализе 12 исследований, включивших суммарно более 2 тыс. больных РМЖ, было показано, что опухоли люминального типа с экспрессией или амплификацией HER2 имеют более низкую чувствительность к эндокринотерапии, в том числе к тамоксифену. Одно из возможных объяснений этому получено в предклинических исследованиях, когда резистентность к эндокринотерапии возникает при внутриклеточном взаимодействии сигнальных каскадов РЭ и HER. При этом блокирование внутриклеточных элементов этих сигнальных каскадов может увеличить эффективность эндокринотерапии, а раннее начало анти-HER2 терапии увеличить длительность эффекта гормональных препаратов. Так, в исследовании TAnDEM, включившем 207 больных, терапия комбинации анастрозола и трастузумаба показала преимущество с точки зрения времени до прогрессирования опухоли относительно монотерапии анастрозолом (4,8 мес. против 2,4 мес). Различий в выживаемости выявлено не было, но преимущество в общей выживаемости было достигнуто у больных, получавших при химиотерапии трастузумаб, в том числе после перекреста при прогрессировании на анастрозоле относительно тех, кто не получал трастузумаб. Кроме того, в другом исследовании комбинации летрозол +/- лапатиниб, комбинированный подход продемонстрировал снижение риска прогрессирования на 29%.

Преимущества, получаемые при комбинированном использовании анти-HER2 препаратов и ИА, их непересекающийся профиль токсичности делают подобные режимы крайне притягательной альтернативой цитостатической терапии в первой линии химиотерапии у постменопаузальных больных, которым не нужно быстрое уменьшение размеров опухоли. Тем не менее, несмотря на отсутствие прямых рандомизированных исследований, комбинирование анти-HER2 препаратов и эндокринотерапии приводит к худшим результатам в сравнении с цитостатической терапией и анти-HER2. Эндокринотерапия в комбинации с анти-HER2 препаратами может рассматриваться в качестве опции для откладывания цитостатической терапии в ситуации, когда продолжение анти-HER2 препаратов будет возможно после прогрессирования на фоне первой линии химиотерапии.

Несмотря на активное развитие таргетной анти-HER2 терапии, у большинства больных с HER2-положительными опухолями рано или поздно будет выявлено прогрессирование заболевания, в связи с тем необходимость новых препаратов для химиотерапии при раке молочной железы сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Относительно новой клинической ситуацией является прогрессирование заболевания на фоне и вскоре после окончания адъювантной терапии трастузумабом. На настоящий момент установлено, что основную роль в резистентности к этому виду терапии играет потеря PTEN, активация альтернативных «шунтирующих» сигнальных каскадов, усиление экспрессии представителей семейства рецепторов эпидермального фактора роста.

Несмотря на крайне обнадеживающие результаты ранних исследований пероральных пан-HER ингибиторов киназ (нератиниба, афатиниба), дальнейшее их изучение и сравнение с уже существующими комбинациями не выявило драматических преимуществ новых препаратов.

Ингибиторы ангиогенеза в химиотерапии рака молочной железы

Ангиогенез представляет собой сложный мультифакториальный процесс. Принято считать, что одним из ключевых регуляторов ангио-генеза является сосудисто-эндотелиальный фактор роста. Гуманизированное моноклональное антитело против сосудисто-эндотелиального фактора роста — бевацизумаб было в 2008 г. одобрено для применения для химиотерапии в комбинации с паклитакселом у больных РМЖ на основании увеличения времени до прогрессирования опухоли с 5,9 мес для монотерапии до 11,8 мес для комбинации. Тем не менее последующие исследования и мета-анализы, включившие результаты лечения более чем 3 тыс. больных, не подтвердили эти результаты. Кроме того, и другие антиангиогенные препараты были изучены при опухолях молочной железы со сходными результатами.

Цитотоксическая терапия

Классическая цитотоксическая химиотерапия при раке молочной железы сохраняет свою основополагающую роль в лечении метастатического РМЖ. Изменение принципиального подхода лечения метастатического РМЖ привело к тому, что большинство пациентов получают не агрессивные режимы на основе нескольких эффективных препаратов, а последовательно несколько видов монотерапии с разными механизмами противоопухолевого действия. При этом результаты подобного подхода, несмотря на отсутствие быстрого уменьшения размеров опухоли, позволяют достичь сравнимых показателей выживаемости после химиотерапии рака молочной железы при значительно более благоприятном профиле токсичности. В качестве примера можно привести метрономный режим циклофосфан и метотрексат, который на фоне минимальной токсичности продемонстрировал свою эффективность, по-видимому, за счет антиангиогенного эффекта, косвенно судить о котором можно по снижению уровня фактора роста эндотелия сосудов. Среди новых цитостатических препаратов, появившихся в последнее время и позволяющих увеличить выживаемость больных, можно отметить эрибулин — ингибитор микротрубочек, которых в исследовании 3-й фазы EMBRACE у больных, резистентных к стандартной терапии, показал увеличение выживаемости при химиотерапии рака молочной железы с 10,6 до 13,1 мес.

Выбор химиотерапии при раке молочной железы как с профилактической, так и с паллиативной целью должен производиться с учетом подтипа опухоли на основании клинических, морфологических или молекулярно-генетических данных.