Первичный гиперпаратиреоидизм (ПГПТ) — распространенное эндокринное заболевание, характеризующееся повышением уровня сывороточного кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ), развитием остеопороза, почечнокаменной болезни, психических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний. Заболевание затрагивает примерно 1% населения, кроме того, заболеваемость ПГПТ увеличивается до 3% у менопаузальных женщин.
Часто встречаются семейные формы ПГПТ, вызванные мутациями гена MEN1 множественных эндокринных неоплазий типа 1, гена HRPT2 при множественных оссифицирующих фибромах нижней челюсти или гена CASR, кодирующего кальций-чувствительные рецепторы. Тем не менее, неизвестны молекулярные изменения для большинства общих спорадических форм ПГПТ. В этой группе заболевание часто встречается у женщин, таким образом, предполагается, что женские гормоны и /или их рецепторы могут играть определенную роль в развитии этих опухолей.
Вырабатываемый передней долей гипофиза пролактин выполняет несколько функций. Помимо того, что он отвечает за лактацию и рост ткани молочных желез, пролактин имеет кальциотропное влияние на кишечник, почки и скелет, а также связан с развитием рака молочных желез и яичников. В бета-клетках поджелудочной железы пролактин подавляет ген MEN1, отвечающий за образование менина, что во время беременности приводит к ?-клеточной пролиферации. Рецептор пролактина (PRLr), кодируется PRLR геном в хромосомной области 5p13.2. У человека пять известных функциональных изоформ кодируются пятью перекрывающимися транскриптами.
Некоторые предыдущие наблюдения свидетельствуют о том, что PRLr играет значительную роль в функционировании паращитовидных клеток. Так в исследованиях была обнаружена высокая экспрессия PRLR в клетках аденомы паращитовидной железы.
Клинические наблюдения взаимоотношений между ПТГ и пролактином противоречивы, и процессы in vivo, например, индуцирование образования опухоли при гиперпролактинемии, беременность, менструальный цикл и синдром поликистозных яичников оказались слишком сложными для создания единой причинной модели.
Учитывая частое возникновение ПГПТ у женщин и важную роль PRLr в развитии других опухолей, в настоящем исследовании стремились оценить экспрессию PRLr при опухолях паращитовидных желез у человека.
МЕТОДЫ и РЕЗУЛЬТАТЫ: В группе, состоящей из 37 больных спорадической опухолью паращитовидных желез, из которых 30 женщин и 7 мужчин, была определена экспрессия гена PRLr. Средний возраст больных составлял 59 лет (27-86 лет).
По сравнению с другими тканями и клетками рака молочной железы, в клетках паращитовидной железы был выявлен высокий уровень транскрипции гена рецептора пролактина (PRLR). Кодируемые PRLr белки молекулярной массой 60/70 кДа, высоко экспрессируются при всех опухолях паращитовидных желез. Кроме того, были выявлены различные изоформы PRLr с известной пролиферативной активностью.
В исследованиях in vitro при культивировании человеческих опухолевых клеток паращитовидных желез стимуляция пролактина была связана со значительными изменениями транскрипции JAK / STAT, RIG-I подобных рецепторов и сигнальных путях интерферона типа II, о чем свидетельствует профиль экспрессии гена. Кроме того, уровень экспрессии генов PRLR в опухоли паращитовидных желез был обратно пропорционален уровню кальция в плазме.
ВЫВОДЫ: Предыдущие исследования показали, что уровень пролактина 200 мкг/л стимулирует секрецию ПТГ. У здоровых женщин обычный уровень пролактина 7-10 мкг/л, во время беременности он повышается до 75-100 мкг/л и до 200-800 мкг/л в период лактации. Настоящее исследование показывает, что секреция ПТГ может быть остро стимулирована и при физиологическом уровне пролактина.
В этом исследовании продемонстрировано, что в клетках ткани паращитовидных желез определяется большая концентрация рецепторов пролактина, что экспрессия изоформ PRLr и локализация внутриклеточных PRLr изменяются в клетках опухоли паращитовидной железы. Ответ PRLr на физиологический уровень пролактина наблюдается в виде повышенной секреции ПТГ и изменения транскрипции генов со значительным увеличением RIG-I подобных рецепторов, JAK-STAT и сигнальных путей интерферона II типа. Эти данные свидетельствуют о важной роли рецепторов пролактина в клетках аденомы паращитовидных желез.