Миастения

Миастения (myasthenia gravis pseudoparalytica) – это патологическая слабость поперечно-полосатых мышц.

Причины миастении

Современные представления о меха­низмах развития патологической мышечной утомляемости как основы миас­тенического процесса базируются на трех кардинальных открытиях. В 1899 г. Оппенгейм впервые обратил внимание на связь миастении с тимомой. В 1934 г. Мэри Уолкер указала на сходство клинических явлений при миа­стении с симптомами отравления кураре и предложила использовать для ле­чения антагонист кураре — антихолинэстеразный препарат физостигмин (синтетические аналоги — простигмин и прозерин). Тем самым была уста­новлена локализация и сущность основного миастенического дефекта — блок проводимости в мионевральном синапсе. Наконец, Симпсон четко суммировал многочисленные факты, позволяющие рассматривать ми­астению как аутоиммунное заболевание: обнаружение в крови больных анти­тел по отношению к ткани вилочковой железы и скелетным мышцам, возмож­ность сочетания миастении с другими аутоиммунными заболеваниями (диссеминированная красная волчанка, полимиозит, язвенный колит, лимфосаркома, ревматоидный артрит, саркоидоз, зоб Хасимото), наличие в тече­нии заболевания ремиссий, значительное преобладание больных женщин, зависимость обострений от инфекции и беременности, характерная приуро­ченность болезни ко 2—3-му десятилетию жизни и, наконец, почти постоян­ное нахождение у миастеников персистирующей, гиперплазированной или опухольной ткани зобной железы — ведущего органа иммуногенеза.

Отражением аутоиммунных механизмов служат пролиферация эпители­альных клеток зобной железы (генеративные центры) и лимфоррагии в ске­летных мышцах. Поскольку удаление вилочковой железы далеко не всегда облегчает течение миастении, предполагается, что тимус играет ведущую роль в первых стадиях болезни, а затем аутоиммунный процесс поддержива­ется другими элементами ретикулоэндотелиальной системы. Допускается, что в рамках аутоиммунного процесса на уровне нервно-мышечного синапса развиваются конкурентные отношения между антителами, направленными против протеина двигательной пластинки, и ацетилхолином.

Изучение патогенеза миастении открыло, как ни при какой другой форме нервно-мышечной патологии, огромное количество новых фактов. Однако их окончательное обобщение пока невозможно.

Остаются необъяснимыми многие моменты в необычайно сложной цепи нейро-эндокринных, гуморальных и иммунологических нарушений, имею­щихся при этой болезни. Особые трудности вызывает трактовка блока пресинаптической передачи с позиций наиболее распространенной сейчас ауто­иммунной концепции миастении. И все же именно успехи в изучении пато­генеза миастении обусловили разительную перемену судьбы многих больных. Так, если к моменту открытия лечебного эффекта прозерина умирало в те­чение первых 2 лет болезни 90% больных, то в настоящее время этот показа­тель снизился до 20—25%.

Симптомы миастении

Основной и наиболее характерный клинический признак миастении — слабость и патологическая утомляемость поперечнополоса­тых мышц. Расстройство это проявляется раньше и резче всего в мышцах, иннервируемых краниальными нервами. Позже и в меньшей степени слабость и повышенная утомляемость развиваются также в мыш­цах шеи, туловища и конечностей. Внешний вид мышц обычно нормаль­ный.

Уже в самых начальных стадиях миастении обнаруживаются птоз, диплопия; быстрая утомляемость мышц, участвующих в речи, голосообразовании, жевании и глотании. Все эти расстройства вначале носят временный, преходящий характер. Утром, после сна, больной миастенией чувствует себя совершенно здоровым, бодрым, готовым начать и провести свой день так, как до болезни. Глаза его полностью открыты, голос гром­кий, речь ясная, отчетливая; он разговаривает без всякого труда, во время завтрака хорошо жует и глотает. Однако уже после нескольких часов веки опускаются, больному иногда приходится удерживать их пальцами. Голос становится слабым, больной начинает говорить тихо; речь делается маловыразительной, невнятной. Боль­ной говорит с паузами для отдыха. Мускулатура, участвующая в актах жевания и глотания, также быстро утомляется. Пищевой комок обрабаты­вается во рту необычно долго, больной начинает давиться пищей. Жевать и глотать ему приходится медленно, с большими промежутками. Все эти тяжелые «бульбарные расстройства» довольно быстро проходят после не­продолжительного отдыха и затем вновь развиваются после кратковремен­ной деятельности. Постепенно процесс распространяется на мимическую мускулатуру, шею, мышцы туловища и мышцы конечностей. Лицо при­нимает вялое выражение. Своеобразная поперечная улыб­ка больных носит название «улыбки Джоконды». Голова слегка свисает вперед или склоняется в сторону. Руки и ноги слабеют после небольшой и нетрудной физической работы, после ходьбы.

Наружные дыхательные мышцы также могут быть вовлечены в процесс, и тогда наступают диспноэтические явления, которые до применения прозерина и аппаратов искусственного дыхания неизбежно приводили к смер­ти от асфиксии. Часто наблюдается слюнотечение (вследствие слабости мимической и глотательной мускулатуры). С течением времени патологическая утомляемость поперечнополосатых мышц трансформи­руется в стойкие параличи.

Сухожильные и кожные рефлексы не изменяются, более того, обращает на себя внимание живость сухожильных рефлексов на фоне тяжелой миастенической слабости. Тонус мышц не изменен или слегка понижен. Пирамидных знаков и тазовых расстройств не бывает. Деятельность орга­нов чувств существенно не страдает. Общая чувствительность сохранена.

Примерно в 70% случаев миастения начинается с глазодвигательных расстройств, а в 20% с бульбарных. В развитой стадии болезни чаще всего поражены наружные мышцы глаза, затем мышцы задней поверхности шеи, мышцы плечевого пояса, сгибатели бедра, бульбарные и мимические мыш­цы. Изредка, особенно при длительном течении болезни, отмечается атрофия мышц.

Вопреки имевшимся ранее представлениям миастеническая слабость мо­жет распространяться и на гладкие мышцы, в частности на пищевод. Не­редко в процесс вовлекается и сердечная мышца. Внезапная смерть таких больных иногда является следствием острой сердечной слабости.

При электромиографии обнаруживается прогрессирующая редукция амп­литуд и частот токов действия с уменьшением продолжительности разряда при повторных сокращениях и восстановлением активности после отдыха. Эти характерные изменения могут быть по аналогии с «миастенической реакцией электровозбудимости» Жолли названы «электромиографической миастенической реакцией».

Миастенический криз

Под влиянием разнообразных внешних причин либо в силу эндогенного усугубления миастенического дефекта мы­шечная слабость может пароксизмально резко усиливаться с угнете­нием дыхания, глотания и сердечной деятельности. Кризы чаще наблюдаются при генерализованных тяжелых формах миастении. На материале С. А. Гаджиева из 270 наблюдавшихся больных миастенические кризы имели место у 42, повто­ряясь у отдельных больных за период пребывания в клинике до 10 — 14 раз. Кризы могут быть легкими, купирующимися одной инъекцией прозерина, и тяжелыми, требующими широкого круга реанимационных мероприятий.

Женщины болеют в два раза чаще мужчин. Средний возраст начала болезни около 30 лет, но она может возникнуть и в детстве, и в глубо­кой старости. Внешним поводом к появлению миастенических симптомов мо­гут послужить эмоциональный стресс, лихорадочное заболевание, беремен­ность. Миастения в 15% случаев сочетается с тиреотоксикозом. Примерно один из семи детей, рождающихся от матерей, больных миастенией, име­ет симптомы неонатальной миастении, полностью исчезающей через 1 — 4 недели после родов. Для течения миастении весьма характерны ремиссии, которые могут длиться месяцы, а изредка — и годы. В случаях, не поддающихся лечению, смерть обычно наступает в первые 5 лет болезни. По истечении 10 лет миастения редко приводит к смерти. Причи­ной смерти является с равной частотой как сама миастения, так и интер­куррентные заболевания.

Патологическая анатомия

Обычно структура мышц не изменена. Однако при специальных приемах исследования иногда обнару­живаются дегенеративные изменения как неврогенного, так и миопатического типа. Этому почти постоянно сопутствуют очаги лимфоцитарно-гистиоцитарной инфильтрации мышц. Описанные изменения весьма напоминают картину полимиозита, с которым некоторые авторы даже пытаются сближать миасте­нию. В большинстве случаев находят патологические изменения в нервных окончаниях в виде удлинения концевой пластинки с необычным ветвлением и скручиванием терминальных аксонов. Рассеянные периваскулярные очаги в головном мозге, констатируемые в случаях летально заканчивающейся миастении, не являются специфическими, так как возникают вследст­вие гипоксии, обусловленной дыхательной недостаточностью.

Примерно у 80% умерших от миастении обнаруживается патология вилочковой железы, в то время как на материале общих секций изменение тимуса встречается только в 5% случаев. В 65% случаев при миастении находят гиперплазию тимуса, а в 15% — тимому. Миастения наблюдается у 70% больных с опухолями вилочковой железы.

Диагностика миастении

В развитых стадиях болезни нетруден. Предположение о миастении должно возникнуть в каждом случае глазодвигательных и буль­барных расстройств. При этом особенно типичны для миастении, в отличие от стволово-корешковых процессов, отсутствие зрачковых нарушений, хоатичность поражения наружных глазных мышц и нередкая лабильность выраженности офтальмоплегии, особенно колебание степени птоза. Наконец, офтальмоплегический синдром при миастении, как правило, сочетается со слабостью круговой мышцы глаза, интактной при поражении 3, 4 и 6 пар краниальных нервов.

Существенную роль в диагностике миастении играют различные пробы на утомление. Так, фиксация в течение нескольких минут взора вверх, при сле­жении, например, за молоточком или рукой врача, приводит обычно к появ­лению или усугублению птоза. В равной мере счет вслух до 50—100 посте­пенно выявляет ослабление голоса, появление носового оттенка. Любопыт­но, что усиление птоза иногда можно наблюдать после выполнения больным длительных повторных движений в других мышечных группах, например при сжимании и разжимании кисти.

Решающее значение в окончательной диагностике имеет прозериновый тест. Введение 1—1,5—2 мл 0,05% прозерина под кожу через 20—30 мин обычно значительно уменьшает мышечную слабость. Следует лишь учиты­вать, что длительно существующие миастенические глазодвигательные нару­шения могут не реагировать на прозерин.

Относительно нередко поводом к предположению о наличии миастении является экзофтальмическая офтальмоплегия — особый вариант эндокрин­ной орбитопатии. Однако в этих случаях диагностика упрощается наличием наряду с парезами наружных мышц глаза экзофтальма, периорбитальных отеков, резкого уплотнения тканей орбиты. Значительно сложнее диагнос­тика в случаях окулярной миопатии, подчас неотличимой от стационарной миастенической офтальмоплегии. Изредка встречающиеся монокулярные формы миастении могут напоминать при ремиттирующем течении рассеянный склероз или аневризму сосудов виллизиева круга.

Наиболее досадной, а иногда и трагичной ошибкой является принятие миастении за истерию, чему способствует отсутствие у больных проводни­ковых симптомов и лабильность симптоматики.

Особую проблему составляет дифференцирование миастении от миастени­ческого синдрома. Последний к настоящему времени описан при тиреотокси­козе, полимиозите, заболевании клеток переднего рога и полиневропатиях, а также при злокачественных опухолях. Так, в частности, при бронхо­генной карциноме может возникнуть сочетанный миастено-миопатический синдром Ламберта—Итона, при котором наряду с миастенической слабостью скелетной и краниальной мускулатуры наблюдается атрофия проксималь­ных отделов конечностей с выпадением сухожильных рефлексов. В отличие от обычной миастении мышечная слабость при синдроме Ламберта—Итона отчетливо уменьшается от приема гуанидина.

Характерным для всех симптоматических форм миастении является значи­тельно менее выраженный эффект от антихолинэстеразных препаратов.

Лечение миастении

Терапия миастении может быть консервативным и хирургическим. Основу консервативной терапии составляет систематический прием антихо­линэстеразных препаратов — прозерина, местинона, оксазила, убретида. Прозерин применяется в таблетках в стандартной дозе 0,015. Для инъекций используется 0,05% раствор прозерина, который вводится по 1—2—3 мл внутримышечно. Эффект 15 мг прозерина, принятых внутрь (стандартная таблетка), соответствует 0,5 мг прозерина, введенного парентерально (1 мл 0,05% раствора). Действие прозерина при приеме внутрь наступает через 1 час и длится 2—4 ч, внутримышечно введенный прозерин действует через 30 мин на протяжении не более 2 ч. Средняя доза прозерина в легких случаях — 1—2 таблетки через каждые б—8 ч, в наиболее тяжелых случаях — ежечас­но по 3—4 таблетки; описаны наблюдения, где суточная доза доводилась до 100 и более таблеток. Отсутствие токсикоза объясняется значительно более высокой толерантностью больных миастенией к антихолинэстеразным пре­паратам по сравнению со здоровыми людьми. Это и позволяет в необходимых случаях значительно превосходить дозы, предусмотренные фармакопеей. Если состояния компенсации не удается достичь 25—30 стандартными дозами прозерина, то дальнейшее повышение суточной дозы в большинстве случаев уже не меняет положения. Прозерин, как и другие антихолинэстеразные препараты, лучше назначать внутрь, так как при этом достигается более длительное и ровное действие. Парентераль­ное введение показано при необходимости быстрого эффекта (криз) или при недостаточном действии лекарства, принимаемого внутрь.

Мести нон выпускается в таблетках по 10 и 60 мг. Одна таблетка в 60 мг эквивалентна стандартной таблетке прозерина (15 мг). Продолжительность действия местинона значительно больше — 7—8 ч. Местинон избирательно действует на краниальную мускулатуру и потому особенно показан при глаз­ной и глоточно-лицевой форме миастении. Препарат мало токсичен даже при больших дозах. Целесообразно назначение местинона наряду с приемами про­зерина.

Оксазил также применяется только внутрь по 0,005—0,01 г. Стандартная таблетка (0,005 г) соответствует по силе действия половине таблетки прозе­рина. Действие оксазила наступает через 2 ч и длится до 4—8 ч. Увеличение суточной дозы препарата чревато развитием холинергических осложнений, однако в ряде случаев суточная доза доводилась до 20 и даже до 30 таблеток. Оксазил обладает преимущественным действием на скелетные мышцы. Препа­рат более токсичен, чем прозерин и местинон.

Очень сильным антихолинэстеразным действием обладает убретид, вво­димый внутрь или внутримышечно до 20 мг в сутки.

Для смягчения побочного мускаринового действия антихолинэстеразных препаратов (тошнота, гиперсаливация, боли в животе) назначается атропин.

Наиболее сложную и ответственную терапевтическую проблему представ­ляет купирование миастенического криза, особенно вызванных им рас­стройств дыхания. Здесь нередко приходится прибегать к трахеотомии и ап­паратному дыханию. Может потребоваться внутривенное вливание прозери­на. Необходимы антибиотики для предотвращения пневмонии.

Введение при миастении больших количеств антихолинэстеразных препа­ратов может осложниться развитием холинергического криза, дифференци­рование которого с миастеническим кризом может представить очень боль­шие трудности. Холинергический криз складывается из трех групп симпто­мов — мускариновых (сужение зрачков, тошнота, диарея, слюнотечение, потливость, боли в животе), никотиновых (фасцикулярные подергивания, судороги) и симптомов со стороны центральной нервной системы (сонливость, головные боли, дрожание, спутанность). Этим нарушениям в тяжелых слу­чаях сопутствуют расстройства дыхания. В отличие от миастенического кри­за холинергический возникает не остро, а постепенно; на протяжении суток состояние больного прогрессивно ухудшается, несмотря на наращивание доз антихолинэстеразных препаратов.

Лечение холинергического криза требует отмены антихолинэстеразных препаратов и применения реанимационных мероприятий. Временный перевод на аппаратное дыхание с последующим (по миновании токсикоза) возобнов­лением дачи адекватного количества антихолинэстераз тем более оправдан в подобных запутанных ситуациях, что здесь может иметь место сочетание миастенического и холинергического криза.

В целом выбор оптимальной дозы антихолинэстеразных препаратов и су­точного ритма их приема требует сугубо индивидуального подхода и тща­тельнейшего наблюдения за больным. Прямолинейное наращивание дозы далеко не всегда приводит к желаемой цели.

Вспомогательными средствами при лечении миастении является хлорис­тый калий, альдактон (верошпирон), которые увеличивают содержание калия, а тем самым косвенно способствуют преодолению блока нервно-мышечной передачи.

В 1929 г. врач Гарриет Эджворт, много лет страдавшая миастенией, обна­ружила, что принимаемый ею для купирования менструальных болей эфед­рин значительно уменьшает мышечную слабость. До 1934 г., когда Мэри Уолкер предложила физостигмин, эфедрин был единственным средством для лечения миастении. Хлористоводородный эфедрин (таблетки по 0,025 г) и сейчас охотно назначается больным миастенией, но эффективность его не­значительна, а механизм действия неясен.

Значительное место в лечении миастении заняла рентгенотерапия вилочковой железы. Широко применяется хирургическое лечение — удаление вилочковой железы. Отличные и хорошие результаты, по данным отдаленных наблюдений, имеют место в среднем у 60% больных. Результаты вмешательства значительно хуже при наличии тимомы.

Больным, страдающим миастенией, нельзя назначать хинин, хинидин, морфин, стрептомицин, неомицин, аминазин, элениум, так как эти вещества ухудшают нервно-мышечную проводимость. Больные также плохо переносят диуретики и барбитураты.