Многие лекарственные препараты могут вызвать токсический лекарственный гепатит посредством дозозависимого либо идиосинкратического механизма.
В большинстве случаев токсическое влияние лекарственных препаратов приводит к острому гепатиту, хотя он может прогрессировать до хронического гепатита с фиброзом и циррозом, особенно если препарат вводится в течение длительного времени, как, например, противосудорожные препараты, такие как фенобарбитал. Три важных потенциально гепатотоксических препарата кратко представлены ниже. Однако не следует предполагать токсическое влияние препаратов у каждого пациента с повышенной активностью ферментов печени.
Исследования у человека доказали наличие гипердиагностики реакции на лекарственные препараты, что приводит к необоснованному прекращению приема терапевтически важных препаратов. В сомнительных случаях важно провести биопсию печени, чтобы подтвердить токсическое поражение.
Токсический лекарственный гепатит, вызванный сульфаниламидами
Потенцированные сульфонамиды могут вызвать ряд побочных реакций с помощью как дозозависимых, так и идиосинкратических механизмов. Хотя эти явления возникают редко, они являются причиной большинства реакций на противомикробные препараты.
Побочные реакции, связанные с назначением сульфонамидов, по-видимому, более распространены у взрослых, чем у детей.
Одним из проявлений гиперчувствительности к сульфонамидам является развитие острой гепатопатии. При этом поражении прогноз хуже, чем при побочных реакциях, причиной которых явилось назначение сульфонамидов, но без возникновения гепатопатии. Побочная реакция может возникнуть даже после короткого пятидневного курса лечения и является проявлением идиосинкразии, не связанной с дозой. Пациенты обычно поступают с острым некрозом печени, который также может быть связан с выраженным холестазом или выраженным лимфоплазмоцитарным воспалением. Клинические признаки токсического лекарственного гепатита и лечение сходны с таковыми при других случаях острого поражения печени, а введение препарата необходимо прекратить немедленно. Кроме того, полагают, что достаточно эффективно введение N-ацетилцистеина (предшественника глутатиона). В одной из работ автор в таких случаях также предлагает внутривенное введение аскорбиновой кислоты (30 мг/кг/через 6 ч в/в), поскольку она может снизить уровень нитрозо-метаболитов сульфонамидов.
Токсический лекарственный гепатит, вызванный фенобарбиталом
У некоторых пациентов длительное введение фенобарбитала приводит к возникновению острого некроза печени, а также хроническому гепатиту и циррозу. Токсичность отмечается редко, но очень распространено индуцирование ферментов печени, поэтому одной из задач при лечении пациентов, получавших фенобарбитал, является необходимость отличить нормальное индуцирование ферментов от развившейся гепатотоксичности.
У здоровых больных фенобарбитал индуцирует ферменты системы цитохрома Р450 и вызывает увеличение гепатоцитов из-за отека эндоплазматического ретикулума. Это само по себе не является патологией. Вероятность развития гепатотоксичности может увеличиться при одновременном лечении другими препаратами, для которых необходим метаболизм в печени, поэтому, по возможности, следует избегать введения таких препаратов. Кроме того, питание, по-видимому, также влияет на фармакокинетику фенобарбитала — диета с низким содержанием белка уменьшает период полувыведения и повышает уровень ЩФ. Поэтому во время терапии важно регулярно проводить мониторинг концентрации в крови и соответственно регулировать дозу, а не действовать только эмпирически. У большинства пациентов с токсическим лекарственным гепатитом, вызванным фенобарбиталом, концентрация препарата в сыворотке крови находилась на терапевтическом уровне или выше максимально допустимого, и больные получали лечение не менее чем 5 месяцев. Если при высокой концентрации фенобарбитала в крови не удается в достаточной мере контролировать судороги, рекомендуется лучше добавить в схему лечения второй препарат, который не требует метаболизма в печени, такой как бромид калия или габапентин (у последнего нет лицензии на применение у больных), чем увеличивать дозу фенобарбитала.
Идеальным лечением интоксикации фенобарбиталом будет прекращение введения препарата, но во многих случаях это невозможно без рецидива судорог, в этих случаях показано снижение дозы и комбинация с другими препаратами, такими как описано выше.
Было показано, что в большинстве случаев для снижения токсичности достаточно уменьшения дозы фенобарбитала в промежутке между 25 и 100% от вводимой дозы. Кроме того, имеются особые показания для применения S-аденозилметионина при токсичности фенобарбитала, который, по-видимому, обладает гепатопротекторными свойствами, поскольку является предшественником антиоксидантных и детоксицирующих систем печени.
Имеются сообщения о пациентах с интоксикацией фенобарбиталом, поступивших с очевидной клинической картиной поверхностного некролитического дерматита (гепато-кожный синдром) при отсутствии других признаков печеночной недостаточности. У таких людей как макроскопическая, так и ультразвуковая картина печени отличается от печени с гепатитом, индуцированным фенобарбиталом. Отмечаются узелковые зоны нормальной ткани печени, окруженные участками разрушенной паренхимы, которая при ультразвуковом исследовании выглядит, как «швейцарский сыр», что также типично и при других причинах печеночно-кожного синдрома. Механизм индуцированного фенобарбиталом поверхностного гепато-кожного некролитического дерматита неизвестен, но он может возникать из-за индукции чрезмерного метаболизма аминокислот в печени, и вследствие этого развивается их дефицит на периферии (в кожном покрове).
Токсический гепатит, вызванный диазепамом
Диазепам обладает способностью вызывать острую, фульминантную печеночную недостаточность, с высоким уровнем смертности. Такие случаи встречаются редко, но из-за их значимости рекомендуется, по возможности, избегать применения диазепама у стариков, особенно в течение длительного времени. Во всех зафиксированных случаях диазепам принимался перорально в течение, как минимум, 5 дней, общая суточная доза была в пределах 1,02,5 мг. В отличие от фенобарбитала, диазепам не вызывает индукции ферментов печени у здоровых больных. Поэтому основным симптомом токсического лекарственного гепатита от диазепама является внезапное значительное повышение активности печеночных ферментов, особенно АЛТ. Другие клинические и клинико-лабораторные признаки типичны для острой печеночной недостаточности. Лечение токсического лекарственного гепатита включает немедленное прекращение введения и интенсивную поддержку. Однако прогноз скорее неблагоприятный.