Болезнь накопления меди

Болезнь накопления меди наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных наблюдается прогрессирующее па­тологическое накопление меди в лизосомах гепатоцитов, начинающееся в 3-й зоне (перивенозной).

Очевидно, это первичная болезнь накопления меди, и она отличается от большинства других гепатопатий, «связанных с ме­дью», тем, что медь является первичным звеном для развития патологического процесса.

Болезнь накопления меди возникает вследствие специфического дефекта экс­креции меди в желчь; вероятно, нарушается транспорт из лизосом гепатоцитов в желчный проток, что явля­ется врожденной особенностью. Первоначально по­лагали, это связано с дефектом печеночного металлотионеина. Но в недавнем исследовании был определен дефектный ген, который был обозначен как MURR 1. MURR 1 кодирует белок с неизвестной функцией. Вопрос, является ли мутация MURR 1 единственной причиной болезни накопления меди, остается невыясненным, так как существу­ют некоторые несоответствия между опубликованны­ми ранее данными о маркерах микросателлитов в гене и данными о конечной рекомбинации.

Обычно течение заболевания с гомозиготным генетическим типом зависит от содержания меди в их пище и других факторов стрес­са, которые кратко представлены ниже:

• у молодых пациентов медь в печени накапливается прогрессивно. Если накопление значительное, быстрое и сопровождается дополнительными стрессами, у них может развиться острый фульминантный некроз печени без предшествующих признаков. Это обычно наблюдается у молодых или среднего возраста пацентов и часто со­провождается острой гемолитической анемией вследствие быстрого выделения меди в крово­ток. Прогноз неблагоприятный, и некоторые умирают в течение нескольких дней. К счастью, такие случаи встречаются редко;
• у большинства отмечается более дли­тельное течение, которое характеризуется: ранним повышением (в 1-2 года) содер­жания меди в лизосомах печени (можно наблюдать при окраске родамином) и дли­тельное повышение уровня АЛТ при отсут­ствии структурных изменений; позже развиваются очаговые или беспоря­дочно расположенные участки некроза пе­чени, обычно до 3 лет жизни. Повышение уровня АЛТ сохраняется, но клинические признаки отсутствуют; постепенно развивается хронический гепа­тит с некрозом, воспалением и шунтирую­щим фиброзом, обычно в возрасте до 5 лет. Повышение уровня АЛТ сохраняется, а поз­же в этой стадии могут развиться клиниче­ские признаки поражения; хронический гепатит прогрессирует до цир­роза, обычно у пациентов старше 20 лет.

Замечено, что у пациентов с гетерозиготным генетиче­ским типом может быть транзиторное (и клинически незначимое) повышение концентрации меди в печени, достигающее пика в 7-9 месяцев и возвращающееся к норме в 9-14 месяцев. Это отражено в диагностиче­ских рекомендациях.

Диагностика

При рассмотрении диагноза болезни накопления меди выделяют две группы пациентов:

• выявление больных и носителей как можно раньше, чтобы можно было принять меры для предотвращения прогрессирования заболевания и дать рекомендации по разве­дению, прежде чем разовьется поражение пе­чени;
• диагностика болезни накопления меди, яв­ляющейся причиной развития клинических признаков у стареющих пациентов, и составление плана лечения, зная, что уже возможно тяже­лое поражение печени.

Выявление заболевания на самой ранней стадии:

Генетические исследования являются идеальным способом выявления заболевания на самой ранней стадии.

• Скрининг на выявление специфического де­фекта гена (MURR 1) будет идеальным и наиболее точным методом. В настоящее вре­мя в продаже имеется тест, основанный на обратно транскриптазной по­лимеразной цепной реакции (ПЦР) материала ДНК, полученного из мазка со слизистой обо­лочки щеки. Однако на сегодняшний день про­ведение данного теста связано с техническими проблемами, и часто необходимо повторное взятие анализа и повторное проведение теста.
• Скрининг с использованием маркера микро­сателлита С04107 до настоящего времени являлся единственным имеющимся в продаже генетическим тестом. Он определяет не сам ген, а генетический маркер, располагающийся около гена или в нем. Для того чтобы избежать ложноположительных или ложноотрицатель­ных результатов, результаты теста необходимо интерпретировать в свете информации о родо­словной, по крайней мере, с одним гистологиче­ски подтвержденным случаем в родословной.
• Гистологические тесты более инвазивные, но их можно выполнить во многих лабораториях. Эти тесты требуются для некоторых предста­вителей родословной с целью правильной ин­терпретации анализа маркера микросателлита в крови.

Диагностика заболевания у стареющих пациентов:

• если отмечается длитель­ное повышение уровня АЛТ, даже при отсут­ствии клинических признаков, это позволяет заподозрить болезнь накопления меди. В этих случаях рекомендуется биопсия печени. Следует начать кормление с ограниче­нием меди и добавлением цинка;
• если отмечается клиниче­ская картина острого гепатита и гемолиза, это может привести к анемии и гемоглобинурии;
• образцы биопсии печени (выраженные в микрограммах меди на грамм ткани печени, на основе сухого вещества) интерпретируются по следующему принципу: уровень меди менее 350 мкг/г является нор­мой, а более 1000 мкг/г — определенно пато­логическим; если уровень меди более 350 мкг/г, менее 2000 мкг/г, присутствуют структурные из­менения, значит поражение значительное. Пациент, вероятно, имеет гомозиготный ге­нетический тип, и ее следует лечить хелатообразующими препаратами и диетотера­пией; если уровень меди менее 2000 мкг/г, струк­турные изменения отсутствуют, а пациенту меньше 18 лет, она может являться гетерози­готной по генетическому типу (почти у всех таких особей в действительности уровень меди менее 800 мкг/г). Поэтому нужно при­менять диету с ограничением меди и повто­рить биопсию в 14-15 месяцев. Если уровень меди такой же или он стал ниже, это больное с гетерозиготным типом; если уровень повысился — это гомозиготный генетический тип, поэтому следует рассмотреть вопрос о назначении хелатообразующих препаратов; уровень меди более 2000 мкг/г вызовет разрыв лизосом, что приведет к повреждению струк­туры печени. Такое поражение всегда значи­тельное, что требует введения препаратов, об­разующих с медью хелатные соединения.

Обратите внимание, что идеальным временем для проведения биопсии печени является возраст при­близительно 18 лет, так как к этому времени медь накопится в печени до диагностического уровня, но еще не разовьются хронические изменения. Результаты анализов у стареющих больных следует интерпретировать с осторожностью, поскольку, если имеется цирроз, распределение меди становится не­равномерным, с более низкими концентрациями в узлах регенерации. Также возможно поставить каче­ственный (но не количественный) диагноз, исполь­зуя цитологическое исследование материала, полу­ченного при тонкоигольной аспирационной биопсии печени. Этот метод менее инвазивный, чем биопсия, поэтому его можно рекомендовать для больных с клиническими симптомами, но он меньше подходит для скрининга.

Лечение болезни накопления меди

Профилактическое лечение накопления меди у молодых больных:

• диета с низким содержанием меди и повышен­ным содержанием цинка. Это пре­дотвратит дальнейшее накопление меди, но не будет эффективным в «очищении» печени от меди. Диетическое питание, рекомендуемое при заболеваниях печени, характеризуется низким содержанием меди и повышенным содер­жанием цинка, но в нем также ограничивается со­держание белка, и поэтому оно не подходит для растущего организма. Избегайте использования для больных водопроводной воды в районах с мягкой водой, если она поступает по медным трубам. Избегайте кормления пищей с высоким содержанием меди, такой как моллюски, печень, почки, сердце, злаковые, шоколад и бобовые;
• полезно добавление антиоксидантов, таких как S-аденозилметионин (SAM) и витамин Е;
• если уровень меди в печени высокий или повы­шается, пока проводят диагностику, рассмотри­те вопрос применения хелатообразующих препаратов, таких как пеницилламин или 2,2,2-те­трамин, но после достижения успешного хелатообразования вернитесь к использованию только диеты и терапии цинком.

Острый кризис:

• интенсивная терапия, как при остром гепатите. При тяжелом гемолизе может по­надобиться переливание крови;
• рассмотрите вопрос применения хелатообразующих препаратов, таких как 2,2,2-тетрамин (или 2,3,2-тетрамин, если он есть в наличии), поскольку этот препарат оказывает острое хелатирующее действие. Пеницилламин неэф­фективен при остром кризисе, поскольку хелатообразование занимает недели или месяцы;
• в восстановительном периоде начинайте дли­тельное лечение, которое схематически пред­ставлено ниже.

Хронический гепатит:

• если уровень меди высокий или повышается, применяйте хелатообразующие препараты;
• кормите больного пищей с низким содержанием меди и с добавлением цинка;
• обсудите другие методы лечения хронического гепатита, включая антиоксиданты. Избегайте применения антифибротических препаратов, таких как колхицин, одновременно с хелаторами меди, поскольку опубликованы отдельные на­блюдения о взаимодействии этих лекарственных препаратов, вызывающих побочные эффекты.

Медь является важным микроэлементом, и ее не­большие количества требуются даже больным с бо­лезнью накопления меди. Опубликованы данные о дефиците меди, характеризующемся микроцитарной анемией и язвами ЖКТ, у пациентов с чрезмерным, в тече­ние нескольких лет, применением хелатообразующих препаратов — 2,2,2-тетрамина. Следовательно, хелатообразование меди следует применять, только если это необходимо, и за больным нужно тщательно наблю­дать. Его нельзя назначать пациентам с гете­розиготным генетическим типом или пациентам без подтвержденной болезни накопления меди.