Метилпиразол — мощный конкурентный ингибитор алкогольдегидрогеназы, препятствующий превращению этиленгликоля и метанола в токсичные метаболиты. После ингибирования алкогольдегидрогеназы решение о гемодиализе зависит от того, насколько сильно пострадали органы, ответственные за элиминацию исходного вещества и его метаболитов, и какова способность организма к этой элиминации. Метилпиразол может также тормозить антабусную реакцию и уменьшать действие ряда веществ, превращение которых в токсичные метаболиты происходит при посредстве алкогольдегидрогеназы.
Фармакокинетика
У обезьян сывороточная концентрация метилпиразола 9—10 мкмоль/л (0,74—0,8 мкг/мл) достаточна, чтобы подавить превращение метанола в муравьиную кислоту. В недавнем клиническом исследовании с в/в введением метилпиразола поддерживали сывороточную концентрацию препарата выше 10 мкмоль/л. Сейчас рекомендуют вводить метилпиразол с таким расчетом, чтобы сывороточная концентрация составляла свыше 100—200 мкмоль/л, — это позволяет надежно ингибировать алкогольдегидрогеназу.
Применение при отравлении метанолом
В исследованиях на обезьянах, у которых метаболизм метанола ближе всего к таковому у человека, было доказано, что метилпиразол предотвращает накопление муравьиной кислоты. Наиболее крупное клиническое испытание включало 11 пострадавших, которым вводили метилпиразол в/в в дозах, одобренных в США. После введения препарата концентрация муравьиной кислоты снижалась, а pH возрастал.
При сывороточной концентрации 100—200 мг% метанол в отсутствие лечения элиминируется с постоянной скоростью (кинетика нулевого порядка), равной 8,5—9 мг%/ч. После введения метилпиразола элиминация метанола начинает подчиняться кинетике первого порядка с Т1/2 54 ч. Т1/2 муравьиной кислоты на фоне подавления метаболизма метанола составляет 235 мин. Таким образом, ацидоз после введения метилпиразола в большинстве случаев быстро исчезает, но уровень метанола еще долго остается повышенным.
Применение при отравлении этиленгликолем
Отдельные наблюдения говорят о том, что при назначении метилпиразола в/в или внутрь (с гемодиализом или без него) накопление гликолевой кислоты надежно подавляется. После этого элиминация этилен гликоля зависит от функции почек. При нормальной функции ночек Т1/2 этиленгликоля составляет в среднем 8,6 ч. После назначения метилпиразола этот показатель увеличивается примерно до 14— 17 ч. В связи с такой относительно быстрой элиминацией гемодиализ при отравлении этиленгликолем (в отличие от отравлений метанолом) в отсутствие тяжелых осложнений и нарушения функции почек обычно не требуется.
Применение при отравлениях другими веществами и при антабусной реакции
Немногочисленные исследования и отдельные клинические наблюдения говорят о том, что метилпиразол может снижать проявления интоксикации диэтиленгликолем, триэтиленгликолем и 1,3- дифтор-2-пропанолом. Применение метилпиразола при отравлениях бутоксиэтанолом не изучено, но в первые часы после отравления, пока бутоксиэтанол не превратился в бутоксиуксусную кислоту, он может быть эффективным. Изопропиловый спирт, вероятнее всего, хотя бы отчасти метаболизируется алкогольдсгидрогеназой, но в этом случае метилпиразол не показан, так как ею назначение замедлит превращение изопропилового спирта в ацетон.
Метилпиразол подавляет антабусную реакцию, вызванную употреблением алкоголя на фоне дисульфирама. Предварительный прием лекарства предотвращает также приливы и тахикардию, возникающие у некоторых японцев при приеме спиртного.
Побочные эффекты
Ретинолдегидрогсназа, превращающая ретинол в ретиналь в фоторецепторах сетчатки, является изоферментом алкогольдегидрогеназы. Исследования на нескольких видах животных говорят о том, что метилпиразол не вызывает нарушений зрения. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором здоровые добровольцы однократно принимали метилпиразол внутрь, побочных эффектов при дозах 10 и 20 мг/кг не было, а при дозе 50 мг/кг испытуемые отмечали легкую или умеренную тошноту и головокружение. По данным производителя, основанным на опросе 76 больных и 63 здоровых добровольцев, наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (12%), тошнота (11%) и головокружение (7%). Реже наблюдались флебит, сыпь, лихорадка и эозинофилии. Часто отмечалось также преходящее повышение активности аминотрансфераз. Метилпиразол не одобрен для применения у детей, хотя успешно применялся у них при отравлениях этиленгликолем и метанолом.
Способ применения, дозы метилпиразола
Насыщающая доза метилпиразола 15 мг/кг в/в, далее вводят 4 раза по 10 мг/кг каждые 12 ч. Если через 48 ч лечение необходимо продолжать, дозу повышают до 15 мг/кг и вводят каждые 12 ч пока это требуется. На фоне гемодиализа нужны более высокие дозы препарата, чтобы возместить его усиленное выведение. Перед введением препарат разводят в 100 мл физраствора или 5% глюкозы и вводят в течение 30 мин, чтобы избежать раздражения вен и флебосклероза.
Лечение продолжают, пока сывороточная концентрация метанола или этиленгликоля не снизится ниже токсической. Хотя последняя точно не установлена, в отсутствие поражения внутренних органов или нарушений КЩР концентрации 25 мг% и ниже обычно не вызывают симптомов отравления.
Лекарственные формы
В США препарат выпускается компанией «OrphanMedical». При температуре ниже 25°С содержимое ампул с препаратом загустевает. После прогревания препарат снова становится жидким, при этом его качество не снижается.
Сравнение с этанолом
Этанол уже многие годы применяют для подавления метаболизма метанола и этиленгликоля. При сывороточной концентрации этанола около 100 мг% Т1/2 метанола и этиленгликоля примерно такие же, как при лечении метилпиразолом. Поскольку и этанол, и метилпиразол ингибируют алкогольдегидрогеназу, нет оснований полагать, что их одновременное применение повысит эффективность лечения. Этанол дешев, однако у него много недостатков: угнетающее действие на ЦНС, затруднения с подбором дозы, трудности с в/в введением, необходимость внимательно следить за концентрацией этанола, возможность развития гепатита, панкреатита, флебита и водно-электролитных нарушений. Дозировать метилпиразол намного легче, а следить за его сывороточной концентрацией не надо. Таким образом, метилпиразол предпочтительнее. Этанол используют лишь тогда, когда метилпиразол недоступен.