В настоящее время известны многочисленные вещества, способные оказывать канцерогенное действие. Возможность получения многих таких канцерогенных веществ синтетическим путем открыла широкие перспективы в деле изучения механизма их действия и возникновения опухолевого роста. Учение о канцерогенных веществах является самостоятельным разделом в онкологии.
С помощью канцерогенных веществ экспериментаторы вызывают злокачественные опухоли у всех видов животных.
Путем эксперимента установлена определенная зависимость между химическим составом и канцерогенной активностью, установлен длительный латентный период развития опухолей после введения канцерогенного вещества. Последовательно изучены изменения, возникающие в тканях и клетках от воздействия канцерогенного вещества. Зависимость возникновения злокачественных новообразований от химической структуры, дозы, периода и места введения канцерогенного вещества, от вида животных способствовала развитию химической теории канцерогенеза.
Введенные под кожу канцерогенные вещества создают глубокие нарушения процессов роста и дифференцировки соединительной ткани, более сильные канцерогенные вещества вызывают изменения не только в клетках, но и в неклеточном веществе, нарушают нервную регуляцию. Появляются разрастания, сопровождающиеся нарушением обмена веществ, приводящие к появлению опухолей. Канцерогенное вещество обладает способностью проникать внутрь цитоплазмы нормальных клеток и, в гораздо меньшей степени, внутрь клеточного ядра. В цитоплазме канцероген концентрируется главным образом возле мельчайших клеточных частиц — митохондрий, ультрамитохондрий, микросом, то есть частиц, участвующих в ферментативных процессах, обеспечивающих белковый синтез в клетках.
В настоящее время известен ряд органических соединений производных горчичного масла, уретан и другие олифатические и гетероциклические вещества, обладающие канцерогенным действием. Многие канцерогенные вещества по своей химической структуре близки к веществам, играющим важную роль в жизнедеятельности организма. В частности, метилхолантрен по своей структуре близок к женскому половому гормону фолликулину. Эти данные породили представление о существовании так называемых эндогенных канцерогенов, способных образовываться в организме под влиянием повреждающих факторов. При гормональных расстройствах и избыточном непрерывном поступлении гормональных веществ в организме могут возникать злокачественные опухоли органов, находящихся под влиянием гормональной регуляции. Лакассань (Lacassagne) впервые получил у мышей под влиянием больших доз женского полового гормона фолликулина развитие рака молочной железы и матки. Опухоли этой же локализации получены и под влиянием синэстрола. Под влиянием воздействия тестостерона получены злокачественные новообразования семенников и печени у мышей. Эти данные легли в основу разработки методов гормонотерапии гормонозависящих злокачественных новообразований.
Клинические наблюдения также свидетельствуют о том, что в основе происхождения некоторых злокачественных опухолей, например, рака молочной железы, безусловно, принимают участие и играют большую роль женские половые гормоны, а в происхождении частых нераковых увеличений предстательной железы у старых мужчин или рака этих желез играют роль мужские половые гормоны.
Таким образом, расстройство специфической секреции в сторону ее увеличения и нарушения ритма влечет за собой гиперфункцию других органов. Продолжающееся расстройство гормонального равновесия может привести к гиперплазии этих органов, а затем и к образованию доброкачественных и злокачественных опухолей. Лакассань рассматривает действие избыточного количества гормонов на клетки как действие химических канцерогенных веществ. Изменения, которые они вызывают внутри клетки, суммируются, и, если условия нарушения гормонального равновесия сохраняются, то создаются все более тяжелые изменения в последующих поколениях клеток, которые приводят к канцеризации.
Канцерогенными веществами или коканцерогенными (условно канцерогенными веществами) могут стать нормальные, присущие организму продукты промежуточного обмена в тех случаях, когда они образуются в слишком высокой концентрации либо нарушено их дальнейшее выделение из организма.
Холестерин, желчные кислоты и стероиды по своей структуре сходны с некоторыми канцерогенными ароматическими углеводородами, такими, например, как метилхолантрен, фенантрен, 1,2-циклопентенофенантрен.
Дегидропроизводные провитамины D легко перестраиваются в частично ароматические соединения антраценового строения, а последние имеют строение, близкое к канцерогенным ароматическим веществам.
Введением облученного ультрафиолетовыми лучами холестерина Роффо (Roffo) вызывал развитие у животных опухолей. Канцерогенным действием обладают вещества, продуцируемые организмом в качестве побочных продуктов метаболизма, в частности 3-гидроксикинуренин, 3-гидроксиантраниловая кислота, являющиеся продуктами метаболизма триптофана, ксантин — побочный продукт метаболизма пуринов. Канцерогенное действие оказывает в определенных дозах такой естественный продукт, как смегма, содержащая большое количество стеринов, выделяемая сальными железами половых органов. При введении смегмы животным под кожу удалось вызвать развитие злокачественной опухоли.
Механизм действия канцерогенных веществ
По вопросу механизма действия канцерогенных веществ существует множество самых разнообразных гипотез.
По мнению некоторых зарубежных ученых, канцерогенные вещества действуют наподобие «суммарных ядов» — канцерогенного Действия от ничтожных единичных доз не наступает, однако в течение всей жизни индивидуума оно суммируется, и однажды возникшее поражение уже необратимо.
Существует гипотеза, что канцерогены действуют на нуклеиновые кислоты, разрывая при этом их цепочки. Такой же способностью обладают лучи Рентгена. Другие считают, что канцерогены образуют химические соединения с нуклеиновыми кислотами и этим создают хромосомные отклонения.
Зарубежные генетики считают, что канцерогены вызывают мутацию клетки путем воздействия на ее генетический аппарат, основываясь на своих наблюдениях, говорящих о том, что раковая клетка имеет много мутировавших генов, причем их количество увеличивается с возрастом, чем они и объясняют частоту заболеваний раком людей пожилого возраста.
Среди зарубежных ученых существует мнение, что раковая клетка не может нормализоваться.
С такой точкой зрения никак нельзя согласиться хотя бы потому, что известны случаи самоизлечения от рака.
В эксперименте in vitro А. Д. Тимофеевский и ряд других исследователей показали, что при известных условиях в клетках злокачественных опухолей наблюдают далеко идущие изменения с развитием дифференцированных структур, свойственных структурам нормальных клеток.
Эти данные указывают на то, что раковая клетка при известных условиях способна к нормализации.
Аналогичные результаты наблюдали и в организме при воздействии некоторыми лечебными факторами (гормонотерапия) у больных раком предстательной или молочной железы.
Биохимическими исследованиями подтверждено, что в раковой клетке под влиянием канцерогенов происходят изменения в обмене белков. Эти изменения в конечном счете приводят к образованию ракового белка, который обладает антигенными свойствами.
Вскоре после открытия лучей Рентгена и радиоактивности появились сведения об их повреждающем действии на нормальную клетку. В 1902 г. Фрибен (Frieben) впервые описал рак кожи, возникший под влиянием длительного воздействия рентгеновых лучей.
В последующем только тщательно разработанные мероприятия позволили резко снизить заболеваемость раком кожи врачей- рентгенологов, рентгенолаборантов, техников. Радиоактивные вещества при длительном повреждении кожи или же при попадании внутрь организма способны вызвать развитие злокачественных новообразований различных локализаций. В этом отношении значительный интерес представляют исследования В. Н. Стрельцовой и Ю. И. Москалева, изучавших на огромном экспериментальном материале возможность избирательного распределения радиоактивных веществ в организме. Было установлено, в каких органах и тканях вызывают опухоли те или иные радиоактивные изотопы.
Н Н. Петрову, Н. А. Кроткиной, А. В. Вадовой, 3. А. Постниковой впервые удалось получить под влиянием радиоактивной руды злокачественные опухоли костей у человекоподобных обезьян, а Р. А. Мельникову у обезьян под влиянием радиоактивных препаратов впервые удалось воспроизвести рак.
Возникновение злокачественных новообразований возможно также под влиянием длительного облучения солнечными и ультрафиолетовыми лучами, хотя они и не есть канцерогенными веществами в прямом смысле. С этим связывают наиболее частое возникновение рака кожи у лиц, длительное время работающих на открытом воздухе, под палящими лучами солнца, в условиях обветривания.
По статистическим данным, предопухолевые заболевания и рак кожи на юге страны встречается в 2—2,5 раза чаще, нежели в северных районах (в частности в Карелии, Прибалтике, Ленинграде). Население Якутии в 4 раза реже болеет раком кожи, чем приезжие.
Заслуживают внимания опыты, проведенные Г. П. Ковтуновичем и А. В. Вадовой. Авторы установили, что под влиянием облучения солнечными лучами в течение 4—6 месяцев у крыс возникали предопухолевые изменения и развитие рака кожи. Эти же опыты были повторены, причем крыс облучали кварцевой лампой. Если облучение проводили через стеклянную крышку, задерживающую ультрафиолетовые лучи, то злокачественных опухолей не возникало.
Общим свойством всех лучевых факторов (рентгеновских, радиевых, радиоактивных изотопов, ультрафиолетовых, солнечных) является то, что они принадлежат к группе коротковолновых Лучей, то есть лучей той зоны, в которой поглощение фотонов приводит к высокой активизации материи, нередко приводящей к глубоким изменениям в химизме жизненно важных микроструктур клетки. Канцерогенное действие лучевой энергии проявляется через очень длительный инкубационный период, иногда длящийся десятки лет.
Химическая теория злокачественного роста, несмотря на наличие огромного количества фактического материала, не может полностью объяснить происхождение всех злокачественных новообразований, так как в настоящее время известно огромное количество химических канцерогенных веществ самой различной структуры, способных вызвать развитие злокачественной опухоли. Несомненно также, что некоторые доброкачественные новообразования человека и целый ряд злокачественных опухолей животных могут оыть вызваны вирусоподобными агентами.
В последнее время удалось вызвать развитие злокачественных новообразований введением под кожу таких веществ, как глюкоза, фруктоза, галактоза, хлористый натрий. При введении животным под кожу ряда металлов (хром, мышьяк, кобальт, никель, ртуть, соли свинца, берилия) также удается вызвать развитие злокачественных новообразований. Бластомогенным действием обладают нержавеющая сталь, тантал, при введении которых под кожу в виде фольги можно получить развитие сарком. Введенные под кожу в виде пластинок благородные металлы — золото, серебро и платина — способны вызвать развитие злокачественных новообразований.
Канцерогенными веществами есть различные пластмассы, как известно, отличающиеся химической инертностью. Под влиянием введения под кожу пластинок нейлона, целлофана, поливинила, декрона, тефлона, орлона и других через один-два года у животных возникали саркомы.
При изучении канцерогенного действия различных металлов, а также пластмасс установлено, что канцерогенное действие этих веществ зависит от их физического состояния — эти вещества бластомогенны только в том случае, если они введены под кожу в виде металлической фольги или пластинок пластмассы. Измельченные в порошок, они, за очень небольшим исключением (например, поливинилпирролидон), теряют свои канцерогенные свойства. Это свидетельствует о том, что в данном случае важное значение имеет не химическое действие веществ, а характер их поверхности. Ряд авторов высказывает точку зрения, что введенные в виде пластинок некоторые металлы и пластмассы нарушают трофику тканей в сторону ее снижения с возникновением гипоксии, благоприятствующей процессу малигнизации.
Это согласуется с трофической теорией Л. Ф. Ларионова, высказавшего предположение, что процесс канцерогенеза обусловлен длительным понижением питания клеток во время предопухолевого состояния, вызванного различными вредными воздействиями. При этом в клетках возникает новый тип обмена с преобладанием синтетических процессов и питание клеток происходит не только путем ассимиляции веществ из крови и лимфы, но и из лизированных нормальных клеток.