Тератогенное действие

Родители ребенка с пороками развития или ум­ственной отсталостью часто ошибочно винят в не­счастье себя и связывают его с каким-то событием во время беременности.

Острые инфекции наблю­даются у беременных довольно часто. Нередко воз­никает и необходимость в назначении некоторых лекарственных препаратов. Беседуя с родителями, следует выяснить, не перенесла ли мать во время беременности вирусную инфекцию и какие лекар­ственные средства она получала. Приблизительно в 40% случаев причины пороков развития уста­новить не удается. Хотя в отношении небольшого числа препаратов тератогенное действие на человека доказано и про­должают появляться сообщения о вновь выявлен­ных тератогенах, только 10% пороков развития заведомо обусловлено тератогенным эффектом лекарственных средств. Оно обычно проявляется при воздействии в первые 60 дней беременности — в период органогенеза. Известно, какие пороки раз­вития вызывают те или иные препараты. Некото­рые из них имеют порог тератогенного действия, ниже которого повреждающего влияния на плод не оказывают. Кроме того, тератогенное действие не­которых веществ видоспецифично, что зависит от наличия в организме представителей того или ино­го биологического вида ферментов, превращающих нетератогенные вещества в тератогенные (напри­мер, фенитоин в эпоксид). На реализацию тератогенности влияют многие обстоятельства, поэтому тератогенное действие непостоянно.

Одна из причин дефектов нервной трубки и не­которых других пороков развития — низкая актив­ность ферментов, обеспечивающих метилирование фолата, в частности образование 5-метилтетрагидрофолата. Например, часто встречается термола­бильная мутация гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы. Обязательное обогащение фолатом пищи беременных в период органогенеза (в США всем проводителям предписано добавлять его к полуфабрикатам для приготовления каш) пре­пятствует проявлению этого наследственного дефекта и снижает частоту дефектов нервной трубки и некоторых других пороков развития.

Механизмы тератогенеза включают смерть кле­ток в отсутствие регенерации, задержку деления и дифференцировки клеток, сдавление, ограни­чение кровоснабжения, ослабление гистогенеза вследствие уменьшения количества клеток, некроз, кальцификацию, рубцевание, подавление миграции клеток, воспаление. В основе многих механизмов тератогенеза лежат повреждения хромосом или от­дельных генов и ослабление способности молекул ДНК к восстановлению.

FDA классифицирует лекарственные средства согласно 5 категориям риска при назначении бе­ременным:

• категория А — безопасны по данным контролируемых клинических испытаний;
• катего­рия В — безопасны по данным экспериментальных исследований на животных, клинические исследо­вания не проводились или экспериментальные ис­следования выявили некоторый риск тератогенно­го действия, но клинические испытания этого не подтвердили;
• категория С — экспериментальные исследования подтвердили тератогенное действие, данные клинических исследований недостаточны или нет опубликованных данных (ни эксперимен­тальных, ни клинических);
• категория D — небез­опасны в отношении тератогенного действия, но риск невелик и при назначении по строгим показа­ниям (как, например, стрептомицин при туберкуле­зе) оправдан;
• категория X — средства, беременным абсолютно противопоказанные, так как согласно экспериментальным и клиническим данным риск превышает ожидаемое благоприятное действие.

Механизм действия изучен или обоснован тео­ретически у очень немногих тератогенов. Так, анти­коагулянт варфарин, будучи антагонистом витами­на К, препятствует карбоксилированию у-карбоксиглутаминовой кислоты — компонента остеокальци­на и других витамин К-зависимых костных белков. Во избежание тератогенного действия варфарина на развивающиеся хрящи, в частности носовые, беременным, нуждающимся в антикоагулянтах, между 6 и 12 нед. его заменяют на гепарин. При­ем беременной препаратов йода в больших дозах или пропилтиоурацила приводит к гипотиреозу у плода, так как препятствует превращению неорга­нических соединений йода в органические. Фенитоин оказывает тератогенное действие вследствие накопления метаболитов из-за дефицита эпоксидгидролазы.

Для снижения частоты пороков развития важ­но, чтобы тератогены были известны не только врачам, но и населению. Беременная, знающая о тератогенных свойствах алкоголя, постарается не употреблять его. Больная инсулинзависимым са­харным диабетом, планируя беременность, пред­примет все усилия для достижения нормогликемии до ее наступления.