Для разных стероидных гормонов, обладающих известными биологическими эффектами (глюкокортикоидов, минералокортикоидов, прогестагенов, эстрогенов и андрогенов), существуют соответствующие рецепторы.
Хотя разные стероидные гормоны способны связываться с одним рецептором, т. к. все они обладают некоторой общей биологической активностью, один и тот же стероид может оказывать разное биологическое действие в тканях. Многообразие гормонального действия глюкокортикоидов определяется тем, что в разных тканях они регулируют активность разных генов. Помимо этого в разных тканях имеется разное сочетание корегуляторов, что также обусловливает многообразие эффектов каждого стероидного гормона. На активность гормона влияет и действие ферментов, которые могут усиливать или ослаблять сродство гормона к своему рецептору.
Действие глюкокортикоидов
Глюкокортикоиды играют жизненно важную роль. Своим названием они обязаны способности регулировать метаболизм глюкозы. Однако эти гормоны влияют и на множество других процессов углеводного, жирового и белкового обмена. Они регулируют также функции иммунной системы, системы кровообращения и почек, влияют на рост, развитие, обмен костной ткани и активность ЦНС.
При стрессе секреция глюкокортикоидов возрастает десятикратно. Принято считать, что это Увеличивает выживаемость за счет повышения сократимости сердца, минутного объема, чувствительности к действию катехоламинов и других гормонов, обладающих сосудосуживающим действием, работоспособности скелетных мышц и мобилизации энергетических ресурсов.
Метаболические эффекты
Основное действие глюкокортикоидов в сфере углеводного обмена заключается в стимуляции печеночного глюконеогенеза с увеличением образования глюкозы. Эти гормоны не только ускоряют синтез ферментов глюконеогенеза, но и стимулируют гликолиз, протеолиз и липолиз, увеличивая тем самым количество субстратов глюконеогенеза. Глюкокортикоиды повышают также резистентность клеток к инсулину, снижается поступление в них глюкозы. Это происходит в клетках жировой, мышечной ткани и в фибробластах. Однако действие глюкокортикоидов, как и инсулин, защищает организм от длительного голодания, способствуя запасанию гликогена в печени. Действие глюкокортикоидов, инсулин повышают активность гликогенсинтетазы и тормозят распад гликогена.
Таким образом, избыток глюкокортикоидов приводит к гипергликемии, а их дефицит — к гипогликемии.
Под влиянием глюкокортикоидов возрастают свободные жирные кислоты крови, поскольку эти гормоны ускоряют липолиз, препятствуют поступлению глюкозы в жировые клетки и тормозят образование глицерина, необходимого для реэтерификации жирных кислот. Активации липолиза способствует также пермиссивное действие глюкокортикоидов в отношении липолитического эффекта других гормонов, например адреналина. Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен зависит от анатомической локализации жировой ткани. При избытке глюкокортикоидов происходит потеря жира в конечностях, но он откладывается на туловище (центрипетальное ожирение), шее и лице (лунообразное лицо). Возможно, глюкокортикоиды влияют на дифференцировку жировых клеток.
Общие действие глюкокортикоидов на белковый обмен можно считать катаболическим или антианаболическим. Распад белка в жировой, мышечной, костной, лимфоидной, соединительной тканях приводит к увеличению притока аминокислот в печень, где они используются в процессе глюконеогенеза. Катаболическое действие глюкокортикоидов практически не затрагивает миокард и диафрагму.
Влияние на кровообращение и почки
Действие глюкокортикоидов на сердце — положительное инотропное, они усиливают работу его левого желудочка. Кроме того, они обладают пермиссивным свойством в отношении влияния адреналина. В отсутствие глюкокортикоидов минутный объем уменьшается и может развиться коллапс. При избытке же этих гормонов часто наблюдается артериальная гипертония. Это может быть из-за активации минералокортикоидных рецепторов, которая происходит при насыщении почечной гидроксистероиддегидрогеназы избытком глюкокортикоидов.
Влияние на рост
При избытке глюкокортикоидов у детей замедляется рост тела и созревание скелета. Это обусловлено главным образом непосредственным действием гормонов на эпифизы, отчасти связано и со снижением уровня гормона роста и ИФР- 1, с повышением содержания ИФР-связывающего белка-1. Последнее приводит к снижению ИФР-1 крови, замедлению соматического роста.
Тем не менее глюкокортикоиды необходимы для роста, развития организма. У новорожденных они ускоряют дифференцировку и развитие многих тканей, печени, ЖКТ, стимулируют выработку сурфактанта в легких. При риске преждевременных родов беременным обычно назначают глюкокортикоиды, чтобы ускорить процесс созревания плода.
Иммунные эффекты
Действие глюкокортикоидов важно в регуляции иммунной системы. Они угнетают синтез предшественников гликолипидов и простагландинов, препятствуют эффектам брадикинина, а также блокируют секрецию и действие гистамина, провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6). Все это приводит к ослаблению воспалительного процесса. Высокие дозы глюкокортикоидов снижают содержание в крови моноцитов, эозинофилов и лимфоцитов, особенно Т-клеток. Отчасти это связано с остановкой клеточного цикла в фазе в, и активацией апоптоза через глюкокортикоидные рецепторы. Среди лимфоцитов страдают в основном субпопуляция Т-хелперов 1 и, следовательно, клеточный иммунитет, тогда как субпопуляция 2 сохраняется, обусловливая преобладание гуморальных иммунных реакций. Высокие дозы глюкокортикоидов уменьшают и размеры органов иммунной системы (селезенки, тимуса и лимфатических узлов).
Действие глюкокортикоидов увеличивает число нейтрофилов, за счет замедления их выхода из крови, угнетают диапедез, хемотаксис и фагоцитарную активность. Подавление мобильности этих клеток препятствует их проникновению в очаги воспаления, где они могли бы усиливать иммунную реакцию. Высокий уровень глюкокортикоидов, угнетая воспаление и клеточный иммунитет, увеличивает опасность некоторых бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных инфекций.
Влияние на кожу, кости и обмен кальция
Глюкокортикоиды угнетают активность фибробластов и вызывают атрофию кожи, что увеличивает ранимость кожных покровов и замедляет заживление ран. Этот эффект объясняет истончение кожи и появление на ней атрофических полос при синдроме Кушинга.
Глюкокортикоиды снижают кальций крови, поэтому используются в экстренной терапии некоторых типов гиперкальциемии. Гипокальциемический эффект этих гормонов обусловлен, вероятно, торможением всасывания кальция, снижением реабсорбции кальция и фосфора в почках. Однако уровень кальция обычно не падает ниже нормы, поскольку компенсаторно усиливается секреция ПТГ.
Наиболее опасным проявлением длительного действия глюкокортикоидов на обмен кальция. метаболизм костной ткани есть остеопороз. Эти гормоны снижают число и активность остеобластов. Активность остеокластов уменьшается в меньшей степени. В результате реоделирование костей замедляется и преобладает процесс их рассасывания. Снижение уровня кальция и фосфата в сыворотке крови под действием глюкокортикоидов может вызывать вторичный гиперпаратиреоз. Все эти эффекты снижают рост костей и вызывают потерю минерального компонента костной ткани.
Влияние на ЦНС
Глюкокортикоиды легко проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают действие на обменные процессы в головном мозге. Эти гормоны уменьшают некоторые виды отека мозга и часто применяются при повышении ВЧД. Они усиливают аппетит и вызывают бессонницу, укорачивая сон, повышают раздражительность и эмоциональную лабильность, нарушают память и способность к концентрации внимания. Легкий и умеренный избыток глюкокортикоидов в течение непродолжительного времени часто повышает настроение и улучшает самочувствие, но как избыток, так и дефицит этих гормонов может вызвать депрессию. При их избытке иногда возникают психозы.
В головном мозге глюкокортикоиды взаимодействуют со своими и с минералокортикоидными рецепторами. Активация глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе повышает чувствительность его нейронов к серотонину, что может объяснять возникновение эйфории при приеме высоких доз этих гормонов. Действие глюкокортикоидов подавляет выработку КРГ в переднем гипоталамусе, но стимулируют ее в центральном ядре миндалины и латеральном ядре ложа терминальной полоски, где КРГ участвует в возникновении чувства страха и тревоги. Кроме того, глюкокортикоиды и другие стероиды могут оказывать и негеномное действие, модулируя активность рецепторов ГАМК.