Фенилкетонурия

Незаменимая аминокислота фенилаланин поступает в организм с пищей и, если непосредственно не ис­пользуется для синтеза белка, превращается в тиро­зин. Недостаточность фенилаланингидроксилазы или ее кофермента тетрагидробиоптерина приводит к накоплению фенилаланина в крови и ЦНС. Тяжесть фенилкетонурии зависит от степени недостаточности фермента.

Уровень фенила­ланина в плазме при этом может колебаться от очень высоких (более 20 мг%, или 1200 мкМ, — классиче­ская фенилкетонурия) до относительно небольших (2-6 мг%, или 120-360 мкМ). У новорожденных с концентрацией фенилаланина в плазме более 20 мг% эта аминокислота превращается в фенилкетоны (фенилпируват и фенилацетат, которые выводятся с мочой, от чего и зависит на­звание болезни — фенилкетонурия. Сами по себе фенилкетоны не приводят к нарушениям ЦНС, которые формируют основные клинические симп­томы заболевания, и их уровень в крови и моче просто отражает его тяжесть. Причиной же таких нарушений служит повышенная концентрация фе­нилаланина в мозговой ткани, препятствующая по­ступлению в нее других крупных аминокислот (ти­розина и триптофана). Описаны случаи полного сохранения интеллекта у больных с классической фенилкетонурией, несмотря на отсутствие лече­ния. Содержание фенилаланина в головном мозге у таких больных по данным магнитно-резонансной спектроскопии и МРТ практически не отличается от нормы.

Классическая фенилкетонурия

При фенилаланине в плазме выше 20 мг%, как правило, возникают признаки и симптомы классической фенилкетонурии.

Симптомы фенилкетонурии

При рождении дети выглядят нормальными. Умственная отсталость развивается постепенно и может не проявиться в первые месяцы. Она обычно выражена до­статочно сильно, и в отсутствие лечения большин­ство больных приходится помещать в специальные учреждения. Ранним симптомом фенилкетонурии является рвота которую иногда принимают за проявление стено­за привратника. В дальнейшем у детей отмечается гиперактивность с бесцельными движениями, рит­мическим вращением и атетозом.

При физикальном обследовании такие дети выглядят более светлокожими, чем их здоровые братья и сестры. У некоторых отмечается неболь­шая себорейная или экзематозная сыпь, которая исчезает по мере взросления. От больных исходит неприятный запах фенилуксусной кислоты, напо­минающий запах мышей или плесени. Невроло­гические симптомы непостоянны. Однако у боль­шинства больных детей повышен мышечный тонус и усилены глубокие сухожильные рефлексы. При­мерно у 25 % больных возникают судороги, у 50% наблюдаются изменения ЭЭГ. Другие частые проявления фенилкетонурии включают микроцефалию, вы­дающуюся вперед верхнюю челюсть с широко рас­ставленными зубами, гипоплазию зубной эмали и отставание в росте. В тех странах, где проводятся массовые обследования на фенилкетонурию, симп­томы ее классической формы наблюдаются редко.

Легкие формы гиперфенилаланинемии, гиперфенилаланинемия без фенилкетонурии

При массовых обследованиях новорожденных на фенилкетонурию выявляются случаи, в которых ис­ходный фенилаланина плазмы, хотя и превышает норму (2 мг%, 120 мкМ), но не дости­гает 20 мг% (1200 мкМ). Фенилкетоны в моче при этом отсутствуют. Однако с возрастом нарушения ЦНС все же проявляются и постепенно прогрессируют. У таких больных недостаточность фенилаланингидроксилазы или ее кофермента выражена слабее, чем при классической фенилкетонурии. Любая форма этого заболевания требует исключения дефицита тетрагидробиоптерина.

Диагностика

Ранняя диагностика фенилкетонурии основана на массовом скрининге новорожденных, поскольку клинические симптомы развиваются постепенно. Положитель­ные результаты скрининга необходимо подтверж­дать данными количественного определения фени­лаланина в плазме. Программы массового обследо­вания новорожденных не предусматривают опреде­ления фенилкетонов в моче. Однако в странах, где такие программы скрининга фенилкетонурии отсутствуют, можно предложить простой метод определения фенилкетонов (проба с хлоридом железа) у детей с задержкой развития и неврологическими нарушениями. Во всех случа­ях гиперфенилаланинемии необходимо исключать дефицит тетрагидробиоптерина.

Массовое обследование новорожденных на гиперфенилаланинемию

В ряде стран применяются надежные и относительно не­дорогие методы массового обследования новорож­денных. Все еще широко применяется метод Гатри, основанный на торможении роста бактерий, но ему на смену все чаще приходят более точные и коли­чественные методы (флюорометрия и масс-спектрометрия). Все они требуют всего нескольких ка­пель крови, которые помещают на фильтровальную бумагу, отправляют в центральную лабораторию для анализа. При фенилкетонурии концентрация фенилаланина в крови может достигать диагнос­тического уровня уже через 4 ч после рождения даже в отсутствие белкового питания. Однако во избежание ложноотрицательных результатов, осо­бенно при легких формах заболевания, кровь для анализа рекомендуется брать через 48 ч после рождения, когда ребенок уже накормлен.

Лечение фенилкетонурии

Цель лечения состоит в снижении со­держания фенилаланина в организме. Существу­ют питательные смеси с низким содержанием этой аминокислоты или полностью лишенные ее. Пере­водить детей на соответствующую диету при фенилкетонурии необхо­димо сразу после установления диагноза. При постоянном уровне фенинлаланина в плазме выше 5 мг% (360 мкМ) его содержание в диете должно быть столь же малым, как и при классической фе­нилкетонурии. При уровне фенилаланина 2-6 мг% диетические ограничения не рекомендуются. Кон­центрацию фенилаланина следует поддер­живать максимально близкой к норме. Посколь­ку фенилаланин в организме не синтезируется, чрезмерное ограничение его поступления с пищей может обусловить дефицит этой аминокислоты, проявляющийся заторможенностью, отставанием в развитии, анорексией, анемией, сыпью и поно­сом. Возможна гибель ребенка. В таких условиях незаменимой аминокислотой становится тирозин, что требует его поступления с диетой. Вопрос о до­пустимой степени остаточной гиперфенилаланине­мии в процессе лечения остается спорным. Не до конца установлена и необходимая продолжительность диетотерапии при фенилкетонурии. Современ­ные рекомендации сводятся к продолжению дието­терапии всю жизнь.

При легких формах фенилкетонурии, обусловленной недостаточностью фенилаланингидроксилазы, значительного снижения уровня фени­лаланина в плазме удается достичь внутривенным введением тетрагидробиоптерина. В таких случа­ях ограничения фенилаланина в диете могут быть менее строгими.

Фенилкетонурия у беременной

Беременная женщина с фенилкетонурией, не соблюдаю­щая необходимую диету, подвержена очень боль­шому риску рождения психически неполноценно­го ребенка с микроцефалией и пороками сердца. Эти осложнения зависят от уровня фенилаланина плазмы матери во время беременности. Будущая мать с гиперфенилаланинемией должна придерживаться соответствующей диеты как до, так и во время беременности. Необходимо принимать все меры к удержанию фенилаланина ее кро­ви ниже 6 мг% (360 мкМ). Всех больных женщин детородного возраста следует предупреждать о возможности рождения у них детей с описанными врожденными аномалиями.