Диагностика хронического лимфолейкоза при наличии увеличенных лимфоузлов, печени, селезенки, высокого лейкоцитоза с лимфоцитозом не представляет значительных затруднений. Диагноз при сублейкемической форме заболевания можно поставить только после исследования костномозгового пунктата. При наличии лимфоидной метаплазии ткани костного мозга диагностика хронического лимфолейкоза не вызывает сомнений.
В начальных стадиях лимфолейкоза дифференциальный диагноз следует провести с лимфогранулематозом и ретикулосаркомой. Исследование крови и костного мозга исключает возможные в этом отношении ошибки. Наибольшие трудности встречаются при дифференциальной диагностике с лимфосаркомой, особенно при вовлечении в лимфосаркоматозный процесс костного мозга и выходе патологических лимфоидных клеток в кровь. Лимфоидные клетки при зрелой лимфосаркоме очень похожи на лимфоциты при хроническом лимфолейкозе, что крайне затрудняет морфологическую диагностику. Клинические различия гакже не всегда отчетливы. Четкое разграничение этих двух болезней имеет важное значение для выбора оптимального метода лечения. При проведении диагностики хронического лимфолейкоза следует иметь в виду, что лимфоцитоз при лимфосаркоме не держится так постоянно и не так высок, как при лимфолейкозе, появляется и исчезает в разные периоды болезни не только в зависимости от проводимого лечения, но и без него. Количество лейкоцитов при лимфосаркоме редко повышено, а в отличие от лимфолейкоза — часто нормально или даже понижено; анемия и тромбоцитопения не выражены. Главное же отличие состоит в том, что лимфосаркома всегда протекает с массивными опухолевыми образованиями.
Вместе с тем и при лимфолейкозе лимфатические узлы могут резко увеличиваться. При образовании массивных опухолевых узлов с ретикулярной пролиферацией состав крови при лимфолейкозе может нормализоваться.