Процессы патофизиологии печени одинаковы для большинства острых и хронических печеночных заболеваний, вызывают появление клинических признаков в результате сочетания следующих механизмов:
- Нарушение функции печени. Этот механизм патофизиологии печени может быть острым или хроническим, протекающим без явных симптомов, нарушением. Острое нарушение функции приводит к более тяжелым клиническим признакам, чем хроническое, поскольку у печени нет времени ни на регенерацию, ни на функциональную адаптацию путем привлечения гепатоцитов из других участков. Врожденный портосистемный шунт приводит к нарушению функции печени в результате иного механизма: часть крови из воротных сосудов минует печень, и ее ткань атрофируется в результате снижения оксигенации и уменьшения доставки питательных веществ с кровью.
- Застой желчи. Данный механизм патофизиологии печени может развиться при остром и хроническом заболевании как результат ряда факторов, включая первичное заболевание желчевыводящей системы и заболевания паренхимы, вызывающего отек гепатоцитов и/или фиброз с обструкцией желчных протоков.
- Местные и общие результаты воспалительного процесса и поражения гепатоцитов. Указанные явления патофизиологии печени способствуют местному и системному высвобождению цитокинов и других провоспалительных медиаторов, которые участвуют в таких реакциях, как повышение температуры, боли в верхних отделах брюшной полости, анорексия и кахексия, отмечаемых при заболеваниях печени, а также возможно развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Воспалительные изменения наиболее четко выражены при остром или «остром-в-хроническом» гепатите, то есть обострении болезни у больных с хроническим гепатитом.
- Развитие портальной гипертензии. Часто возникает при хроническом гепатите. Портальная гипертензия также может развиться при остром гепатите, вследствие острого отека гепатоцитов. Портальная гипертензия в патофизиологии печени отражает повышение сопротивления току крови через печень как результат фиброза и сокращения звездчатых клеток при хроническом заболевании, или отек гепатоцитов, или инфильтрацию при острых заболеваниях. При повышении портального давления развиваются типичные клинические признаки: развивается асцит, поскольку повышается гидростатическое давление ниже воротной вены в венозной сети внутренних органов. Механизмы формирования асцита, связанного с портальной гипертензией, значительно отличаются от механизмов, играющих роль при правожелудочковой сердечной недостаточности, поэтому и лечение значительно различается. Асцит при портальной гипертензии усиливается путем активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) как результат депонирования крови во внутренних органах, что приводит к снижению системного давления крови, поэтому часто наиболее эффективными диуретиками, используемыми при данном типе асцита, являются антагонисты альдостерона; застойные явления в стенках ЖКТ, сопровождающиеся образованием язв или высоким риском язвообразования при любых дополнительных пусковых факторах (например, терапия кортикостероидами). Кровотечение из язв ЖКТ может вызвать рвоту с кровью и мелену, а энтеральная кровопотеря может ускорить или ухудшить течение печеночной энцефалопатии; развитие приобретенных портосистемных шунтов. Обычно они развиваются при хронических заболеваниях печени. Шунты возникают при длительной портальной гипертензии, когда давление в системе воротной вены соответственно выше, чем давление в нижней полой вене. Эти приобретенные шунтирующие сосуды часто выявляются случайно во время операции в виде тонкой сети мелких сосудов около правой почки. Они выполняют важную роль, защищая гепатоциты и стенки кишечника от неблагоприятного влияния длительной портальной гипертензии, и их лигирование категорически противопоказано.
- И наконец, многие патофизиологические последствия хронических заболеваний печени возникают как результат прогрессирующего, повреждающего и постоянного фиброза. Острое поражение печени может быть полностью обратимым, что обеспечивается ограниченным участком неповрежденной ткани, если источник повреждения перестал существовать. Однако, если повреждение тяжелое и/или разрушающее воздействие в патофизиологии печени продолжается, печень будет реагировать образованием фиброзной ткани. Оно представляет собой «последнее общее звено патогенеза» для ряда повреждений и является аналогом реакции заживления раны в других тканях.
Центральную роль в развитии фиброза играют звездчатые клетки печени (также известные как клетки Ито, или липоциты). Звездчатые клетки находятся в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками синусоидных капилляров и гепатоцитами. В здоровой печени они являются главным местом хранения витамина А. Они также синтезируют внеклеточные компоненты матрикса, металлопротеиназы матрикса, цитокины и факторы роста. При повреждении, связанном с хроническим гепатитом, происходит значительная трансформация фенотипа этих клеток до коллаген-секретирующих, пролиферирующих активированных липоцитов, которые утратили обычно содержащийся в них витамин А, приобрели способность к сокращению и секреции уплотненного матрикса и коллагена в пространство Диссе. Цирротическая печень содержит приблизительно в 6 раз больше экстрацеллюлярного матрикса, чем здоровая печень. Изменения активации и подавления цинк-зависимых матриксных металлопротеиназ также важны для поддержания баланса между фиброгенезом и восстановлением печени, и звездчатые клетки непосредственно участвуют в этих изменениях. Их сократительные свойства, когда они активированы, вносят вклад в патогенез внутрипеченочной портальной гипертензии путем изменения тонуса синусоидных капилляров и кровотока. В дополнение к активации звездчатые клетки после стимуляции пролиферируют и мигрируют в очаг поражения. Это можно наблюдать в образцах ткани печени у пациентов с ранней стадией хронического заболевания печени, когда при гистологическом исследовании часто выявляют увеличение количества звездчатых клеток до появления каких-либо признаков фиброза. Это является очень настораживающим признаком, свидетельствующим о неминуемом развитии фиброза.
В большинстве случаев хронического заболевания в патофизиологии печени звездчатые клетки стимулируются опосредованно через выделение цитокинов из клеток, участвующих в воспалении, особенно нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов и гепатоцитов с некротическими изменениями. У человека важным источником этих медиаторов воспаления являются клетки Купфера, но их роль не ясна. Некоторые вещества могут воздействовать на звездчатые клетки непосредственно, стимулируя развитие фиброза, но это совершенно нехарактерно для мелких больных (в отличие от человека, у которого ацетальдегид, первый метаболит этанола, может непосредственно активировать звездчатые клетки, таким образом способствуя развитию алкогольного цирроза). Окислительный стресс и выделение липопероксидаз играют важную роль в стимуляции выделения цитокинов из клеток воспаления и гепатоцитов. При застое желчи этому окислительному стрессу в патофизиологии печени способствует повреждение мембран митохондрий желчными кислотами.
«Ранний» фиброз в соединительной ткани печени не нарушает архитектонику печени. Эти изменения склоны к прогрессированию с вовлечением новых участков, соединяющих портальные тракты и прогрессирующих до цирроза, который определяется как прогрессирующий мостовидный фиброз, воспаление и узелковая регенерация. Традиционно полагали, что «ранний» фиброз является потенциально обратимым состоянием, тогда как хронический, мостовидный фиброз и цирроз необратимы. Однако в недавних исследованиях у человека было показано, что даже цирроз может быть обратимым, если устранить причину, лежащую в его основе. Пока еще не получены положительные результаты при попытках добиться восстановления утраченных при циррозе функций печени.