Главное в патогенезе стенокардии — атеросклеротическое поражение коронарных артерий (КА) с формированием их стеноза.
В 1974 г. K.L. Gould, K. Lipscomb описали взаимосвязь степени стеноза коронарных артерий с выраженностью коронарного кровотока в покое, а также связь с величиной максимального кровотока по КА. Было установлено, что при стенозе >=50% нарушалась способность КА к дилатации, а при стенозе >=85% резко (!) снижался кровоток в покое. С тех пор стеноз >50% стали считать гемодинамически значимым стенозом, а стеноз >=85% —критическим стенозом (при такой степени стеноза даже небольшая дополнительная нагрузка может выявить критическую ишемию).
Установлено, что при стенозе 75% кровоток в КА не может обеспечить потребность в кислороде при нагрузке. Скорость развития стеноза имеет ключевое значение в патогенезе стенокардии. Если стеноз развивается постепенно, то, как правило, успевает сформироваться коллатеральная система кровообращения, что уменьшает клиническую выраженность ИБС. При остром развитии стеноза (тромбоз изъязвленной бляшки) происходит гибель кардиомиоцитов и формируется ОИМ либо возникает внезапная смерть.
При степени стеноза около 70% для снижения сопротивления току крови по КА и поддержанию объема кровотока артерия дистальнее стеноза расширяется, давление в этой зоне падает и появляется градиент давления дистальнее/проксимальнее стеноза. В таких условиях кровоток в целом зависит от давления дистальнее стеноза. Тахикардия, эмоциональный стресс, физическая нагрузка приводят к снижению перфузии и вызывают ишемию, замыкая порочный круг патогенеза стенокардии.
Патогенез стенокардии, основанный только на степени стеноза (стенозоцентрическая модель), во многом упрощен. Достаточно упомянуть исследования H.R. Patel, P.S. Douglas (2011), показавшие, что многие пациенты с верифицированной ишемией миокарда не имеют значимого стеноза КА, и, напротив, многие пациенты со значимым стенозом КА не имеют признаков ишемии. Следовательно, в патогенезе стенокардии имеет значение не только степень стеноза, но и изменения, возникающие в кардиомиоците, т.е. изменения метаболизма в кардиомиоците. Ишемия миокарда (основа развития симптома стенокардии — загрудинных болей) является интегральным событием патогенеза стенокардии в результате воздействия целого ряда процессов, среди которых коронарный стеноз — одна из составных частей.
Эндотелиальная дисфункция в патогенезе стенокардии. Ключевой аспект этого процесса — нарушение баланса синтеза оксида азота (гарантия вазодилатации) и гормонов вазоконстрикции. Преобладание последних и есть проявление эндотелиальной дисфункции. Такому изменению состояния эндотелия способствуют все известные ФР, особенно значима роль курения. Снижение синтеза оксида азота приводит к росту сопротивления коронарному кровотоку и значимо снижает коллатеральный кровоток, что резко увеличивает зону ишемических кардиомиоцитов.
Системное воспаление в патогенезе стенокардии. Высокий уровень провоспалительных цитокинов, СРБ отражает уровень воспаления. Высокий уровень СРБ не ускоряет развитие атеросклероза, однако отражает состояние эндотелия. Существует обратная связь уровня СРБ и уровня синтезируемого оксида азота и прямая связь с уровнем молекул адгезии. Эти изменения приводят к пристеночной повышенной агрегации тромбоцитов и эритроцитов, что, в свою очередь, повышает вязкость крови и ухудшает микроциркуляцию.
Таким образом, ишемию миокарда трактуют как результирующее состояние, возникшее при воздействии стеноза КА, эндотелиальной дисфункции, нарушении микроциркуляции, повышенной агрегации эритроцитов и тромбоцитов, системного воспаления и многих других факторов.
Возникшая ишемия приводит к началу метаболической перестройки клетки миокарда, находящейся в зоне ишемии, функция клетки начинает изменяться. Это состояние клетки клиницист идентифицирует по повышению на ЭКГ отрицательного зубца Т или смещению сегмента ST, а пациент — по появлению боли. Терапевту важно знать, что ишемия миокарда, проявляющаяся болью, — это сложный процесс, и его лечение может быть только многогранным, где коррекция степени стеноза важная, но только составная часть лечения.
Метаанализ S. Pursani (2012) показал, что ЧКВ в сравнении с базовой терапией стабильной ИБС не приводит к снижению риска развития общей смерти, сердечно-сосудистой смерти, несмертельного ИМ и потребности в новой реваскуляризации. Достоверно снижалась выраженность стенокардии (частота приступов). Известно, что у большинства пациентов через 2-3 года после коррекции степени стеноза стенокардия возобновляется, что вновь повышает вероятность летального исхода. По данным исследования PROSPECT (Providing Regional Observation to Study Predictors of Events in the Coronary Tree Trial, 2011), через 36 мес у каждого пятого пациента и 697 включенных в исследование после полностью восстановленного кровотока по КА развились сердечно-сосудистые события. Современный уровень знаний позволяет считать, что реваскуляризация восстанавливает коронарный кровоток, но не останавливает развитие ИБС. В патогенезе стенокардии, по-видимому, произошел сдвиг главенствующей идеи от коронаро-стенозоцентрической к кардиомиоцитишемической, так как в прогрессировании болезни помимо степени стеноза, разрыва бляшки и состояния микроциркуляции доказана роль состояния мембраны кардиомиоцита, метаболизма кардиомиоцита (Horowitz J.D., 2010) и его энергетическое обеспечение.
Патогенез стенокардии на уровне кардиомиоцита
В норме энергетическое обеспечение кардиомиоцита осуществляется за счет расцепления углеводов и жирных кислот. За счет β-окисления жирных кислот образуется до 70% аденозинтрифосфорной кислоты, оставшиеся 30% образуются за счет окисления глюкозы и лактата (молочной кислоты). Метаболизм глюкозы осуществляется за счет гликолиза и окислительным фосфорилированием (цикл Кребса). Конечный продукт гликолиза — пировиноградная кислота (пируват). В аэробных условиях в результате окислительного декарбоксилирования из пирувата образуется ацетил-КоА — исходный продукт для начала цикла Кребса. В ходе окислительного фосфорилирования из 1 молекулы ацетил-КоА образуется 38 молекул АТФ. Это основной путь энергообеспечения клетки.
В анаэробных условиях путь катаболизма глюкозы обрывается на этапе образования пирувата, который под действием лактатдегидрогеназы превращается в молочную кислоту. В процессе анаэробного гликолиза образуется примерно в 20 раз меньше энергии, чем при аэробном процессе (цикле Кребса). Таким образом, в условиях ишемии при патогенезе стенокардии резко уменьшается энергообразование в клетке. А в результате избыточного накопления лактата и Н+-ионов в клетке развивается ацидоз.
Процесс β-окисления жирных кислот требует еще больше кислорода, чем гликолиз, поэтому при ишемии этот путь мало эффективен. В патогенезе стенкардии при ишемии данный путь приобретает патологическое влияние на жизнедеятельность клетки, начиная конкурировать за кислород с процессом метаболизма глюкозы, что приводит к еще большему снижению интенсивности окислительного фосфорилирования и усилению ацидоза клетки, нарушению работы мембранных каналов и накоплению в клетке Na+ и Ca+2, что реализуется в снижении сократимости.
Избыток жирных кислот, не подвергшихся метаболизму, накапливается в клетке, блокирует транспорт уже синтезированной АТФ и разрушает мембрану клетки. Снижение синтеза АТФ всегда ведет к нарушению АТФ-зависимых процессов, в первую очередь начинают активизироваться мембранные фосфолипазы, повышающие проницаемость мембраны кардиомиоцитов, — происходит повреждение Na+-, Ca+2— и К+-каналов. В клетке при условии сохраняющейся ишемии начинается распад АДФ до аденозина. Стимуляция аденозином α-аденозиновых рецепторов афферентных нервных окончаний вызывает боль. При снижении уровня АТФ до 10% процесс становится необратимым и клетка погибает.
Ишемический каскад
При ишемии происходит развитие патологических признаков в определенной последовательности. Из-за нарушения клеточных каналов и избыточного накопления в клетке развивается повышенная жесткость миокарда (диастолическая дисфункция), к которой присоединяется нарушение сократимости — систолическая дисфункция и электрофизиологические нарушения, изменение зубца Т и сегмента ST. Такую последовательность называют «ишемическим каскадом». Стенокардия представляет собой конечный этап этого каскада — боль. Накопленные данные дополнили патогенез стенокардии: к традиционному стенозу КА (вазоспазму, тромбозу бляшки) добавлены процессы, происходящие в клетке:
- — разобщение гликолиза и окисления глюкозы;
- — накопление недоокисленных жирных кислот;
- — резкое снижение синтеза АТФ;
- — ацидоз клетки;
- — увеличение внутриклеточного уровня Na+, Ca+2;
- — выравнивание К+/Na+-градиента;
- — изменение мембранного потенциала покоя.
Эти изменения реализуются аритмиями, некрозом клеток, диастолической и систолической дисфункцией миокарда. Описанные процессы патогенеза стенокардии лежат в основе ишемических синдромов.
- Оглушенный миокард (впервые описал G.R. Heyndrichx, 1975, термин предложил E. Braunwald, 1982).
- Гибернация миокарда («спящий миокард»; впервые описал и предложил термин S.H. Rahimtoola, 1985).
Таким образом, миокард у больного стенокардией носит «пестрый характер». На фоне болевого приступа появляются клетки с различной степенью ишемии, часть клеток погибает, у части клеток развивается синдром оглушенности, часть клеток засыпает. Такая разнородность состояния клеток приводит к изменению структуры и формы камер сердца. Это явление в патогенезе стенокардии называют ремоделированием сердца. Впервые этот синдром описал и предложил термин H.E. Weismann в 1985 г.
Главный вывод, сделанный на основании изучения патогенез стенокардии, — ее лечение может быть только комплексным, направленным на восстановление коронарного кровотока, восстановление синтеза АТФ в клетке, восстановление мембраны кардиомиоцитов, повышение способности клетки пережить ишемию и восстановить сократительную способность, что приводит к снижению риска развития внезапной смерти и сердечно-сосудистых событий.