Новое лечение красной волчанки

Побочные действия применяемых препаратов, несмотря на улучшение про­гноза течения системной красной волчанки (СКВ) в последние десятилетия и увеличение выживаемости, ведут к поиску и разработке нового лечения и новых лекарственных препаратов.

Моноклональные антитела

В-лимфоциты играют центральную роль в механизме клинических проявлений СКВ. Патогенные ауто­антитела, продуцируемые гиперреактивными В-клетками, приводят к поврежде­нию тканей различными путями (формированием иммунных комплексов, акти­вацией комплемента, непосредственным прямым взаимодействием с клетками). Поэтому В-клетки являются заманчивой мишенью целевой терапии при СКВ. За последние годы ряд открытых многоцентровых исследований показали хоро­ший эффект В-клеточной терапии при рефрактерной СКВ моноклональными антителами.

В противоположность ожиданиям два больших рандомизированных испытания деплеции В-клеток не выявили статистически значимого улучшения на фоне нового лечения красной волчанки (Furie R. et al., 2009; Merrill J.T. et al., 2010). В-клетки могут быть мишенями несколькими путями. Деплеция В-клеток может достигаться нацеливанием CD20 [ритукси­маб (РТМ)]. Как указывалось, два больших плацебо-контролируемых исследо­вания (EXPLORER и LUNAR), в одно из которых были включены больные СКВ с внепочечными проявлениями и в другое с волчаночным гломерулонефритом III и IV морфологического класса, дали негативный результат. В то же время вышел обзор (Ramos-Casals М. et al., 2009), суммировавший использование РТМ у 188 больных СКВ из 35 исследовательских центров, отметивших эффективность при­менения РТМ в 90% случаев. Подобный высокий уровень ответа у больных СКВ при использовании РТМ отметили многие эксперты в текущих исследованиях.

Отмечено, что повышение интерферона-альфа коррелировало с активнос­тью СКВ. Описаны случаи развития СКВ при лечении гепатита С препаратами интерферона. В настоящее время проходит вторая фаза по оценке эффективнос­ти и безопасности моноклональных антител к интерферону-альфа у больных СКВ с активными кожными проявлениями. Тоцилизумаб — моноклональные антитела к рецепторам интерлейкина 6, провоспалительного цитокина) — оце­нен в терапии 16 больных СКВ с умеренной активностью. Было отмечено зна­чительное снижение активности СКВ, а также снижение маркеров воспаления и уровней аутоантител. Но было отмечено появление дозозависимой нейтропении и высокая частота инфекционных осложнений. Для дальнейшего заключения о возможности применения этого препарата при СКВ необходимы последующие многоцентровые исследования нового лечения красной волчанки

Модуляция В-клеток без их деплеции достигается воздействием CD22 (эзпратузумаб). Ahth-CD22 моноклональные антитела модулируют функцию В-клеток без их деплеции. Эзпратозумаб оценивался в двух рандомизированных плацебо- контролируемых исследованиях у пациентов с умеренной и выраженной актив­ностью СКВ. К сожалению, оба исследования были закрыты преждевременно из-за прекращения биологических доставок. Была отмечена эффективность препарата у 90 больных СКВ по снижению у них счета в шкале BILAG, а также снижения дозы ГК с хорошим безопасным ответом.

Другой доступ к мишеням В-клеток включает блокирование фактора роста В-клеток (BLys) или перекреста между В- и Т-клетками — блокадой костимуляторов. На экспериментальных моделях и у больных СКВ было показано повышение экспрессии Blys. Была отмечена корреляция уровня Blys с активностью СКВ. Белимумаб является полностью человеческими моноклональными антителами, которые связывают активность Blys и подавляют его биологическую активность. Была проведена 2-я фаза исследования трех различных доз для оценки эффек­тивности, безопасности и переносимости белимумаба. Было рандомизировано 449 больных СКВ для терапии 1, 4, 10 мг/кг белимумаба или плацебо на фоне приема ГК и иммуносупрессивных препаратов. Не было выявлено статистически значимых различий в исходах в группах больных с белимумабом или плацебо. Однако было отмечено значимое снижение уровня анти-ДНК, стойкая деплеция В-клеток, повышение уровня компонентов комплемента по сравнению с исход­ными на фоне терапии белимумабом. Затем эффективность, безопасность и пере­носимость белимумаба были оценены в 3-й фазе двух многоцентровых исследова­ний (BLYSS 52 и BLISS 76), включавших 865 и 826 больных СКВ соответственно. В каждом из этих исследований больные для нового лечения волчанки получали 10 мг/кг белимумаба, 1 мг/кг белимумаба или плацебо. Препарат вводился внутривенно на 1-й, 14-й, 28-й дни и затем каждые 28 дней. Кроме того, все больные получали стандартную терапию (ГК и цитостатики) в дополнение к вводимому препарату. Терапия белимумабом отметила достоверно значимое улучшение клинических и серологических прояв­лений СКВ по сравнению с плацебо в обоих исследованиях. На сегодня белимумаб является единственным биологическим препаратом, одобренным FDA (Federal Drug Administration) для лечения СКВ.

Абатасепт

В экспериментальных моделях СКВ (мышиные модели) была показана роль блокады костимуляции Т-клеток иммуноглобулином CTLA-4. Пробное исследо­вание 2-й фазы лечения абатасептом (CTLA-4 иммуноглобулин) у больных СКВ с внепочечными проявлениями включало 175 пациентов. Пациенты получали или абатасепт (10 мг/кг), или плацебо (1-й, 14-й, 29-й дни и затем через каж­дые 4 недели) в течение года в дополнение к снижению дозы ГК. За первичный исход было принято возникновение новой вспышки. Не было отмечено различий в обеих группах (у 79,7% на абатасепте и у 82,5% на плацебо). Однако серьезные нежелательные явления были выше в группе больных, получавших абатасепт (19,8 против 6,8%). Продолжается третья фаза уже открытого исследования эффективности, безопасности абатасепта на фоне ГК в комбинации с микофенолатом мофетилом у больных с волчаночным гломерулонефритом III или IV морфологического классов.

Блокаторы ФНО

В небольших исследованиях была отмечена эффективность блокады факто­ра некроза опухоли (ФНО) у больных СКВ. Два больших рандомизированных исследования по оценке эффективности и безопасности использования блокаторов ФНО (инфликсимаб, этанерцепт) при СКВ были начаты, но были преждев­ременно прерваны. В то же время имеются описания редких случаев развития СКВ при использовании ингибиторов ФНО при воспалительных недифференци­рованных артритах.

Таким образом, на сегодня арсенал лекарственных препаратов при СКВ доста­точно широк и одновременного ведется разработка новых методов лечения красной волчанки. В то же время любое назначение названных выше препаратов тре­бует обоснования его применения, контроля эффективности, безопасности и пе­реносимости. Несмотря на наличие стандартов терапии СКВ, каждый случай индивидуален.

SPONSORED LINKS: