Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера — воспаление, поражающее дыхательный тракт, некротизирующий васкулит капилляров, венул, артериол, арте­рий. Часто сопровождается некротизирующим гломерулонефритом.

Заболевание сопровождается деструктивным процессом в верхних дыхательных путях, включающим западение переносицы, развитие эрозивного синусита и подсвязочного стеноза. Также происходит поражение глаз в виде эписклерита, склерита, периферического язвенного кератита и псевдоопухоли глазницы, характерно поражение легких до узловых изменений с тенденцией к образованию полостей и альвеолярного. Гранулематоз часто сопровождаются сегментарным некротизирующим гломерулонефритом.

Классификационные критерии гранулематоза Вегенера Американского колледжа ревматологии (1990)

Гранулематозное воспаление, обнаруженное в биоптатах

Гранулематозное воспаление стенки артериального сосуда или периваскулярной зоны

Эозинофилия

Более 10% клеток лейкоцитарного ряда

Мононевропатия или полиневропатия

Мононевропатия, множественная моно­невропатия или полиневропатия, связанная с васкулитом

Летучие легочные инфильтраты

Классификационные критерии были разработаны Американским колледжем ревматологии для стандартизации учета пациентов в научных исследованиях. В данных критериях не учтены АНЦА, используемые для классификации или дифференциальной диагностики, что было учтено на согласительной конференции в Чепел Хилл. Сейчас не существует общепринятых диа­гностических критериев для данных заболеваний.

В популяционном исследовании в Норфолке (Англия) частота гранулематоза Вегенера составила 8,5 случая на миллион населения. В двух больших когортных исследованиях в США количество пациентов европеоид­ной расы составило 90%, тогда как афроамериканцев, испанцев и жителей Азии — от 1 -4% случаев. Средний возраст постановки диагноза составляет 55 лет, в воз­расте от 80 до 89 лет заболевание диагностируют редко.

Симптомы

Поражение верхних и нижних дыхательных путей

Поражение ушей, носа и околоносовых пазух наиболее характерно для гранулематоза Вегенера. Более чем в 90% случаев заболевание поражает верхние дыхательные пути или уши. Назальные симптомы гранулематоза Вегенера включают боль, заложен­ность носа, ринит, кровотечение и отхождение коричневых или кровянистых корок. Воспаление слизистой носа может приводить к эрозиям пере­городки, ее некрозу или (часто) разрушению переносицы («седловидный нос»). Отличить проявления активного гранулематоза Вегенера в околоносовых пазухах от вторич­ной инфекции достаточно сложно.

Для гранулематоза Вегенера характерны два основных вида поражения органа слуха: кондуктивная и нейросенсорная тугоухость. Наиболее частой причиной кондуктивной тугоухости бывает нарушение функций слуховой (евстахиевой) трубы вследствие поражения носоглотки. Поражение внутреннего уха сопровождается нейросенсорной тугоухостью или вестибулярной дисфункцией. В отличие от срeднeгo уха, меха­низм поражения внутреннего уха недостаточно изучен.

Подсвязочный стеноз и стенозирование бронхов — тяжелые осложнения гранулематоза Вегенера. Вовлечение подсвязочного пространства, протекающее сначала бессимптомно, сопровождается охриплостью, кашлем, свистяшим дыханием или стридором. В диагностике сужений дыхательных путей важную роль играют послойное томо­графическое исследование и прямая ларингоскопия.

Поражение легких

При гранулематозе Вегенера поражения легких варьируют от бессимптомного образования узелков и летучих (или фиксированных) инфильтратов до альвеолярного кровотечения. Узелки обычно множественные, двусторонние, нередко содержат полости. Инфильтраты часто изначально ошибочно принимают за пневмонию. Легочный капиллярит может стать причиной легочного кровотечения, кровохарканья и быстро меняю­щихся альвеолярных инфильтратов.

Поражение глаз

Прогрессирование склерита может привести к некротизирующему переднему склериту (перфорирующей склеромаляции) и слепоте. Периферический язвенный кератит вызывает синдром расплавления роговицы. Другие симптомы включают конъюнктивит, эписклерит и передний увеит. В 10% случаев орбитальные массы, называемые псевдоопухолями, имеют ретролобулярную локализацию, вызывая птоз. Также характерна обструкция носослезного канала.

Поражение почек

Наиболее опасное поражение почек при — быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Более 75% случаев гранулематоза Вегенера сопровождается поражением почек. После первых признаков вовлечения почек в патологический процесс нару­шение их функций обычно прогрессирует. Патологический процесс в почках может иметь и более скрытое течение, однако при биопсии обычно выяв­ляют выраженный склероз и фиброз. АНЦА-ассоциированное поражение почек может приводить к образова­нию в почках фиброзных полулуний и других рубцовых изменений

Поражение суставов

Суставные воспалительные симптомы (часто мигрирующие и олигоартикулярные) возникают у 60% больных гранулематом Вегенера. Суставные жалобы бывают частыми, одна­ко диагноз редко ставят до появления других симптомов. Сочетание поражения суставов, образования кожных узелков (часто ошибочно принимаемых за ревматоидные) и высокой частоты обнаружения ревматоидного фактора у больных (приблизительно в трети случаев) на ранней стадии нередко становится при­чиной постановки диагноза ревматоидного артрита. Артралгии возникают чаще, чем выраженный артрит. Возобновление мышечно-скелетных жалоб во время ремиссии обычно свидетельствует о начале обострения заболевания.

Поражение кожи

При гранулематозе Вегенера кожные узелки появляются в тех же местах, что и ревматоидные узелки: преимущественно в области локтевых суставов. Поражения кожи также включают все возможные проявления васкулита: пальпируемую пурпуру, везикуло-буллезные высыпания, папулы, язвы, инфаркты мягких тканей пальцев и кровоизлияния у основания ногтей.

Поражение нервной системы

Невропатия приводит к тяжелому множественному мононев­риту или инвалидизирующей чувствительной полиневропатии. Поражение ЦНС в виде краниальных невропа­тий, объемных образований или пахименингита регистрируют у 8% больных гранулематозом Вегенера. Частота поражения паренхимы головного мозга точно не установлена, однако в целом она достаточно низкая. Поражение центральной нервной системы обычно происходит только при наличии других, более характерных признаков.

Поражение сердца

Обычно это быстропро­грессирующая сердечная недостаточность. Осложнения со стороны сердца возникают реже, и их обычно трудно связать с васкулитом. При гранулематозе Вегенера описа­ны очаговое поражение клапанов сердца, клапанная недостаточность, перикардит и коронарный артериит.

Поражение желудка и кишечника

Истинному васкулиту обычно предшествует эозинофильный гастро­энтерит. Приблизительно у трети пациентов возникает беспри­чинная боль в животе с последующей ишемией кишечника.

Патогенез и патологическая анатомия

Основной признак гранулематоза Вегенера — фибриноидный некроз, который обнаруживают при многих состояниях, как связанных с васкулитом, так и не связанных с ним. Признаки васкулита и некротизирующие гранулематозные измене­ния обнаруживают также в биоптатах легких. Более того, в легких часто выявляют активное неспецифическое воспаление. Скопление нейтрофильных микроабсцессов приводит к появлению «географического» некроза. Также обнаруживают гранулемы из палисадообразно расположенных клеток, рас­сеянные гигантские клетки и несформированные гранулемы.

Значение результатов анализов на антинейтрофильные цитоплазматические антитела

В целом титры АНЦА недостаточно коррелируют с активностью заболевания. В одном из исследований положительное прогностическое значение повышения титров АНЦА, выявленных с помощью иммунофлюоресценции, составило толь­ко 15%, тогда как для иммуноферментного анализа этот показатель составляет 71%. Несмотря на предположение, что повы­шение титра АНЦА — фактор риска рецидива, связь между повышением титров и увеличением активности заболевания, требующей терапевтической коррекции, слабая: со времени повышения содержания антител могут пройти месяцы и годы до начала обострения. Таким образом, коррекция дозы иммуносупрессивных препаратов только на основании повышения: или снижения титра АНЦА нецелесообразна.

АНЦА повреждают ткани при взаимодействии с нейтрофилами. По данной гипотезе, антитела индуцируют некротизирующий васкулит посредством стимуляции респираторно­го взрыва и дегрануляции лейкоцитов, в результате чего повреждается эндотелий. Начальные изменения требуют взаимодействия лейкоцитов с цитокинами. Эффекты АНЦА определяются активацией нейтрофилов. АНЦА могут значительно активировать нейтрофилы и стимулировать связывание их с эндотелием сосудов, дегрануляцию и высвобож­дение нейтрофильных хемоаттрактантов, таким образом образуется «порочный круг».

В настоящее время доказано, что АНЦА напрямую участвуют в повреждении тканей, являющемся основным признаком гранулематоза Вегенера.

Помимо АНЦА, многие другие элементы иммунной системы участвуют в пато­физиологии заболевания. Появляется все больше доказательств, особенно полученных в клинических исследованиях, свидетельствующих о том, что В-клетки также являются участниками вос­паления при гранулематозе Вегенера. Как предшественники плазматических клеток (синтезирующих АНЦА), В-клетки — мишени терапии. В дополнение к нарушению образова­ния АНЦА влияние на функции В-клеток также снижает активность заболевания за счет нарушения взаимодействия В- с Т-клетками посредством устранения антиген-представляющей функции В-клеток и, возможно, с помощью других механизмов. Уменьшение количества В-клеток — предмет продолжающихся рандомизирован­ных исследований.

Дифференциальная диагностика

Учитывая поражение многих органов при гранулематозе Вегенера, спектр дифференциальной диагностики широк. Один из наиболее сложных моментов — дифференцировка от других васкулитов. Действительно, иногда обнару­жить четкие различия между васкулитами невозможно, поскольку гранулематозное воспаление не всегда выявляется в биоптатах. Дифференцировка от других васкулитов имеет более принципиальное значение, поскольку лечение будет зависеть от основного заболевания, вызвавшего васкулит. Более того, гранулематоз Вегенера необходимо отличать от других заболеваний, ассоциированных с воспалением и нарушением функций многих систем органов.

Лечение

В настоящее время выбор терапии основан на разделении больных на две группы: с генерализованной и ограниченной формами заболевания. Генерализованный гранулематоз Вегенера угрожает функциям определенных органов или жизни больного. Ограниченная форма, наоборот, имеет проявления, не опасные для пациента. Практическое разделение между генерализованной и ограниченной формами является стандартным, поскольку диагноз «генерализованный гранулематоз Вегенера» подразумевает назначение циклофосфамида, тогда как при более легком течении терапия менее интенсивна.

Стандарт лечения тяжелого гранулематоза Вегенера — использование циклофосфамида (2 мг/кг в сутки с коррекцией дозы при нарушении функций почек) в течение 3 мес. Некоторые специалисты предпочитают интермиттирующий (внутривенный) режим введения циклофосфамида (500-700 мг/м2 каждый месяц). Данных о пре­имуществах какой-либо из схем нет. После индукции ремиссии циклофосфамидом наступаем длительный период поддержания ремиссии азатиоприном или метотрексатом.

Пациентам со склонностью к рецидивированию заболевания показан длитель­ный прием менее токсичного препарата для поддержания ремиссии (метотрексата или азатиоприна), кроме того, при рецидивах назначают низкие дозы преднизолона (5 мг/сут). Оптимальная длительность лечения метотрексатом или азатиоприном не установлена, однако после начала ремиссии их необходимо принимать не менее года. Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (этанерцепт) при гранулематозе Вегенера неэффективны, а их назначение в комбинации с циклофосфамидом может значительно увеличить риск злокачественных новообразований.

Среди пациентов с ограниченной формой гранулематоза Вегенера в 75% случаев добиться индукции ремиссии удается только с помощью метотрексата (в дозе до 25 мг/нед) или глюкокортикоидов. Больные, получающие метотрексат и глюкокортикоиды, должны находиться под наблюдением в связи с возможным прогрессированием заболева­ния (в частности, появлением гломерулонефрита).

Применение ко-тримоксазола (сульфаметоксазол+триметоприм) в качестве монотерапии при активном гранулематозе Вегенера недопустимо. Препарат можно использовать в период поддержания ремиссии при поражении дыхательного тракта, однако эффективность его не доказана и механизм действия неясен. Другие методы, такие как плазмаферез, иммуноглобулин для внутривенного введения, ММФ и лефлуномид, применяли в небольшом количестве случаев, и данных об их эффективности недостаточно. Ритуксимаб и другие средства для снижения количества В-клеток в настоящее время исследуются.

Немедикаментозные методы лечения

После появления рубцевания и фиброза в подсвязочном пространстве сужение дыхательных путей обусловлено разрастанием рубцовой ткани, а не воспалением, связанным с гранулематозом Вегенера. В таких случаях подсвязочный стеноз слабо реагирует на иммуносупрессивную терапию, и наиболее эффективным подходом служит ларин­госкопическая дилатация дыхательных путей с одновременными инъекциями глюкокортикоидов в измененные участки.

Часто необходимо повторное проведение процедуры. Если при тяжелом подсвязочном стенозе проведение дилатации невозможно, показана трахеостомия. Гранулематоз Вегенера часто приводит к хроническому нарушению функций околоносовых пазух. Независимо от активности заболевания в большинстве случаев нужны ежеднев­ные промывания изотоническим раствором для уменьшения накопления секрета и корок, а также снижения частоты вторичных инфекций. Персистирующие или рецидивирующие инфекции могут стать показанием к хирургическому дренированию. Отличить ухудшение состояния околоносовых пазух вследствие повышения активности от инфекционного синусита иногда достаточно сложно. При отсутствии должного ответа на антибиотики показаны дренирование и биопсия.

Течение и прогноз

В настоящее время заболева­ние хорошо поддается лечению. К сожалению, основной проблемой бывают рецидивы. Приблизительно у 25-40% пациентов развиваются рецидивы после соответ­ствующего курса лечения.

Заболеваемость и смертность остаются высокими, несмотря на лечение. В группе больных из 158 человек, наблюдавшихся в Национальных институтах здоровья (NIH) с конца 60-х до начала 90-х годов, 12% летальных исходов было обусловлено самим заболеванием или его осложнениями, 86% больных имели хроническую почечную недостаточ­ность (42%), терминальную стадию почечной недостаточности, требующую диа­лиза (10%), потерю слуха (35%), деформацию носа (28%), стеноз трахеи (13%) и потерю зрения (8%). Во многих случаях регистрировали сочетание нескольких осложнений.

В исследовании этанерцепта при гранулематозе Вегенера (Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial — WGET) более чем в 90% случаев удалось добиться транзиторной нулевой активности заболевания, менее чем в 50% — ремиссии в течение 22 месяцев (в среднем) наблюдения и лечения. Таким образом, ремиссии можно достичь у всех больных гранулематозом Вегенера, проблему создает рецидивирование. Более того, у 89% пациентив, участвовавших в исследовании WGET, заболевание во время лечения и в течение года участия в испытаниях не прогрессировало. Наиболее частыми осложнениями были потеря слуха (26%) и протеинурия (19%).

Основная масса осложнений ААВ обусловлена длительными курсами иммуносупрессивной терапии, особенно необходимостью повторного лечения при частых рецидивах. По данным Национального института здоровья, ремиссия отмечена в 46% из 1229 случаев. В 46% случаев были отмечены тяжелые инфекции. Другие осложнения включали лекарственный цистит на фоне приема циклофосфамида (43%), высокий риск злокачественных новообразований (в частности, рака моче­вого пузыря, лейкозов и лимфомы), бесплодие (57% женщин репродуктивного возраста) и побочные эффекты, обусловленные глюкокортикоидами.