Болезнь Крона развивается в результате взаимодействия генетических и внешних факторов. Специфическая причина болезни Крона, которая вызывает чрезмерный воспалительный ответ на уровне слизистой оболочки ЖКТ, в настоящий момент остается неизвестной. Существует большое количество этиологических факторов, которые, как считается, способствуют развитию болезни Крона.
Курение и применение оральных контрацептивов
Курение, в отличие от язвенного колита, при котором оно оказывает протективный эффект, повышает относительный риск развития болезни Крона в 2—2,4 раза. Прием оральных гормональных контрацептивов связан с незначительным повышением риска развития заболевания. Однако неясно, является ли использование противозачаточных средств непосредственной причиной развития заболевания или только фактором риска. Очевидно, что оральные контрацептивы не влияют на активность процесса.
Инфекция
Mycobacterium paratuberculosis являются причиной развития гранулематозного воспаления в стенке кишки крупного рогатого скота (болезнь Johne). Именно поэтому по аналогии была выдвинута гипотеза, что болезнь Крона — это своеобразная человеческая форма болезни Johne. Получить посевы данной бактерии достаточно трудно. Однако в некоторых последних исследованиях у двух третей пациентов с установленным диагнозом болезнь Крона удалось выделить ДНК Mycobacterium paratuberculosis в чистом виде из ткани кишечника. В контрольной группе положительный результат был получен только в 10%. К сожалению, иммунологическая реактивность у пациентов с болезнью Крона не может быть подтверждена в отношении Mycobacterium paratuberculosis, поэтому терапия, направленная на элиминацию данного возбудителя, неэффективна. В настоящее время роль Mycobacterium paratuberculosis как причины болезни Крона остается дискутабельной.
При использовании метода гибридизации in situ было продемонстрировано, что внутри очагов гра- нулематозного васкулита и в лимфоидных фолликулах кишечника при болезни Крона выявляется ДНК вируса кори. Существует теория, что болезнь Крона как гранулематозный васкулит является вторичной реакцией организма на инфицирование вирусом кори. Данная гипотеза может быть верна только при условии, что существует специфическая противовирусная субстанция, способная элиминировать вирус. Однако при использовании метода обратной полимеразной цепной реакции убедительных данных об обнаружении вируса кори получено не было. Таким образом, роль вируса кори в развитии данной патологии также остается недоказанной.
Наследственность
Генетическая предрасположенность организма к дисрегуляции процессов иммунной системы, особенно когда она уязвима к воздействию антигенов микроорганизмов, может явиться ключом к пониманию этиологии развития воспалительного поражения кишечника. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о большей склонности к воспалительным заболеваниям ЖКТ у однояйцевых, чем разнояйцевых близнецов. Этническая агрегация прослеживается среди сибсов ашкенази, где вероятность развития болезни Крона приблизительно в 25 раз больше, чем в общей популяции. Этот показатель увеличивается еще больше, если заболевание дебютирует в возрасте до 21 года. При поражении одного из пары однояйцевых близнецов вероятность развития заболевания у другого составляет около 50%. Родственники больных имеют повышенный риск развития не только болезни Крона, но и язвенного колита. В паре родитель—ребенок в 70% случаев наблюдаются сходные клинические проявления (в том числе их длительность и выраженность внекишечного поражения). В парах, которые составлялись из детей одних и тех же родителей, сходные проявления наблюдаются в 80%. Вероятность развития болезни Крона, по-видимому, определяется комбинацией многих генов и не может быть объяснена наследованием признака по закону Менделя. При болезни Крона рецессивный ген с неполной пенетрантностью может играть важную роль в развитии патологии. Недавние исследования были посвящены изучению гена КОВ2/СЛКВ15. При изучении генома больных с воспалительным поражением ЖКТ в парах сибсов были выявлены схожие области. Первый локус, ответственный за поражение ЖКТ (1Б01), был обнаружен на хромосоме 16. Дальнейшая работа по идентификации варианта ло- куса 1ББ1 гена КОВ2/СЛКБ15 обнаружила их связь с развитием болезни Крона. Ген N002 подвергается экспрессии на моноцитах, отвечая за процесс апоп- тоза и активацию ядерного фактора кВ при воздействии бактериальных гликопептидов. После описания количества всех возможных генных вариантов было показано, что вероятность развития болезни Крона прямо пропорциональна их количеству. Поэтому вероятность развития заболевания выше среди гомозигот, чем гетерозигот, равно как и у отдельного лица при увеличении доли данных вариантов в геноме. Гены N0D2/CARD15, которые есть причиной болезни Крона, обусловливают поражение подвздошной кишки. Поражение толстого кишечника в данном случае нехарактерно.
Вероятно, наличие генетической гетерогенности приводит к варьированию клинической картины болезни или ее фенотипа (т.е. склонности к образованию свищей, стенозов; данная патология будет описана ниже). При воспалительных поражениях ЖКТ сообщается о наличии корреляции между количеством генетических вариантов и фенотипом заболевания. Возможно, что дальнейшее изучение причин болезни Крона позволит выработать новые терапевтические подходы к лечению болезни Крона и разработать эффективные методы профилактики.