Гистоплазмоз

Возбудитель гистоплазмоза, Histoplasma capsulat­um, обладает температурным диморфизмом: при температуре окружающей среды (25-30 °С) гриб существует в форме мицелия (плесени), а при тем­пературе человеческого тела (37 °С) — в дрожже­подобной форме.

Эпидемиология и заражение гистоплазмозом

Сапрофитная форма H. caps­ulatum обнаруживается в почве. H. Capsulatum хорошо растет в почве, богатой нитратами, например, сильно загрязненной пти­чьим пометом или гниющей древесиной. Споры гриба нередко переносят на своем оперении пти­цы. Описаны локальные вспышки гистоплазмоза, причиной которых послужило попадание в воздух микроконидий на строительных площадках в ме­стах, где прежде обитали скворцы, находились курятники или рубили загнивший лес. В отличие от птиц, у летучих мышей Histoplasma spp .вы­зывают активную инфекцию. Зарегистрированы вспышки гистоплазмоза после контакта с большим количеством гуано в пещерах, а также после пре­бывания вблизи мостов, облюбованных летучими мышами.

Патогенез и развитие болезни

Гистоплазмоз развивается после вдыхания микроконидий, которые достигают аль­веол, прорастают и размножаются в виде дрожже­подобных клеток. Начальная форма гистоплазмо­за — бронхопневмония. По мере созревания пер­вичного очага формируются гигантские клетки, затем образуется гранулема с некрозом в центре. С момента прорастания спор дрожжеподобные клетки получают доступ к ретикулоэндотелиальной системе, поскольку они проникают в лимфа­тические сосуды легкого и бронхолегочные лим­фатические узлы. В типичном случае вслед за об­разованием первичного очага в легких наступает диссеминация, в ходе которой возбудитель оседа­ет в селезенке. Иммунный ответ развивается при­близительно через 2 нед. Первичный очаг в легком обычно рассасывается в течение 2-4 мес., но также может подвергаться кальцификации и приобретать сходство с очагом Гона при туберкулезе; в легком и селезенке могут образовываться кальцификаты, которые на рентгенограммах выглядят как крупная дробь. В отличие от туберкулеза, при гистоплазмозе нередко происходит реинфекция, приводящей к чрезмерному иммунному ответу.

Симптомы гистоплазмоза

Выделяют три фор­мы гистоплазмоза: острый легочный, хронический легочный и прогрессирующий диссеминирован­ный.

Симптомы острого гистоплазмоза

Острый легочный гистоплазмоз развивает­ся вслед за первичным или повторным вдыхани­ем микроконидий и в большинстве случаев течет бессимптомно. Острый легочный гистоплазмоз с клиническими проявлениями в основном наблю­дается у маленьких детей. У более стар­ших людей симптомы появляются при большом количестве возбудителя в закрытом пространстве (например, в курятнике, пещере) или при длитель­ном воздействии (например, пребывание в лагере, где почва содержит множество возбудителей, руб­ка загнивших бревен). В продромальном периоде симптомы неспецифичны и напоминают грипп: головная боль, лихорадка, боль в груди и кашель. Гепатоспленомегалия чаще наблюдается у маленьких детей. Иногда раз­вивается тяжелая дыхательная недостаточность, которая может потребовать интубации, ИВЛ и введения глюкокортикоидов. Острый легочный гистоплазмоз может иметь затяжное течение (от 10 дней до 3 нед.) и сопровождаться похудением, одышкой, подъемом температуры тела до высоких цифр, астенией и утомляемостью. Примерно в 10% случаев клиническая картина острого легочного гистоплазмоза напоминает саркоидоз: артрит или артралгия, узловатая эритема, кератоконъюнктивит, иридоциклит и перикардит. У большинства де­тей с острым легочным гистоплазмозом патологии при рентгенографии грудной клетки не обнаружи­вается. Если заболевание проявляется клиниче­ски, то на рентгенограммах обычно присутствуют очаговые тени, характерные для бронхопневмонии (у маленьких детей пневмония может быть сливной); увеличение бронхолегочных лимфати­ческих узлов — непостоянный признак. Единич­ные или множественные кальцификаты — признак стадии выздоровления. Осложнения острого ле­гочного гистоплазмоза обусловлены чрезмерным иммунным ответом на антигены грибов в паренхи­ме легких и бронхолегочных лимфатических узлах. Гистоплазмомы — объемные образования в парен­химе легких, сходные с фибромами; обычно они единичные, не вызывают каких-либо нарушений и подвергаются концентрической кальцифика­ции. Изредка гистоплазмомы становятся причи­ной бронхолитиаза с отхождением бронхолитов, свистящего дыхания и кровохарканья. В районах с высокой распространенностью H. Capsulatum гистоплазмомы могут напоминать опухоли парен­химы легких, в отдельных случаях диагноз ста­вят после биопсии легкого. Когда воспаленные бронхолегочные лимфатические узлы образуют конгломераты, это может привести к формирова­нию гранулем в средостении. Обычно клинически они не проявляются, однако крупные гранулемы могут сдавливать органы средостения и вызывать обструкцию пищевода, бронха или полой вены. Местное распространение гистоплазмоза и некроз иногда приводят к перикардиту или образованию плеврального выпота. Изредка гранулемы ослож­няются фиброзом средостения — бесконтрольным образованием соединительной ткани вокруг брон­холегочных лимфатических узлов. Органы средо­стения оказываются заключенными в фиброзные футляры, что вызывает симптомы их сдавления, в том числе синдром верхней полой вены, обструк­цию легочных вен (клиническая картина в этом случае напоминает митральный стеноз), обструк­цию легочной артерии с сердечной недостаточнос­тью. Сдавление пищевода проявляется дисфагией, сдавление бронха — кашлем, свистящим дыхани­ем, кровохарканьем и одышкой.

Симптомы хронического гистоплазмоза

Хронический легочный гистоплазмоз — оп­портунистическая инфекция взрослых с центролобулярной эмфиземой; у детей она почти не встре­чается.

Прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз— это заболевание, которое поражает Детей младшего возраста и лиц с нарушениями иммунитета. Почти все заболевшие дети до 2 лет, диссеминация у них наступает на фоне первичного ле­гочного гистоплазмоза. Самый распространенный симптом — лихорадка, которая может сохраняться неделями или месяцами, пока не будет поставлен правильный диагноз. У большинства больных так­же имеется гепатоспленомегалия, анемия и тромбоцитопения. Пневмония и панцитопения — не­постоянные проявления. В одном исследовании у 50% детей была зарегистрирована преходящая недостаточность клеточного иммунитета, у мно­гих — преходящая гиперглобулинемия. Более чем половины детей изменений на рентгенограммах груд­ной клетки нет. Часто обнаруживаются дрожжепо­добные клетки в костном мозге.

Риск диссеминированного гистоплазмоза увеличивают онкологические заболевания и противоопухолевая терапия, трансплантация внутренних органов, ВИЧ-инфекция. У людей без ВИЧ-инфекции диссеминированный гистоплаз­моз проявляется лихорадкой неизвестного проис­хождения, похудением, лимфаденопатией и пора­жением интерстиция легких. Для диссеминиро­ванного гистоплазмоза характерны внелегочные отсевы, вызывающие очаговую деструкцию ко­стей, изъязвление слизистой оболочки рта и глот­ки, надпочечниковую недостаточность, менингит, поражение кожи и эндокардит. Иногда в сыворот­ке повышается активность печеночных фермен­тов и концентрация ангиотензинпревращающего фермента.

Диссеминированный гистоплазмоз у ВИЧ-ин­фицированных относят к диагностическим кри­териям СПИДа. В этом случае нередко до или после диссеминированного гистоплазмоза воз­никают и другие оппортунистические инфекции. Среди ВИЧ-инфицированных риск диссеминиро­ванного гистоплазмоза особенно велик у контак­тировавших с птичьим пометом или гуано, не по­лучавших антиретровирусной терапии и противо­грибковых средств. У большинства ВИЧ-инфи­цированных диссеминированный гистоплазмоз проявляется лихорадкой, похудением, а также патологией легких. В части случаев отмечают­ся гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, сыпь и менингоэнцефалит. У ВИЧ-инфицированных с диссеминированным гистоплазмозом описан синдром, напоминающий сепсис, при котором быстро развивается шок, полиорганная недоста­точность и коагулопатия.

Диагностика инфекции

Высеваемость H. Capsulatum за­висит от формы гистоплазмоза. Если острый легочный гистоплазмоз (бессимптомный или нет) развился на фоне нормального иммунитета, H. ca­psulatum высевается из мокроты непостоянно, из промывных вод бронхов несколько чаще. Посевы крови при остром легочном гистоплазмозе отри­цательны. Если клиническая картина напоминает саркоидоз, обычно посевы всех биологических жид­костей отрицательны. При осложненных формах острого легочного гистоплазмоза (гистоплазмома, гранулема или фиброз средостения) в биоптатах могут обнаруживаться дрожжеподобные клетки. У 60% взрослых с хроническим легочным гистоплазмозом посевы мокроты положительны. При прогрессирующем диссеминированном гистоплаз­мозе посевы крови и костного мозга положительны более чем у 90% больных.

При подозрении на диссеминированный гисто­плазмоз проводят исследование на антиген гриба. Наиболее доступный для этого метод — радиоиммунный. У лиц из группы риска диссеминирован­ного гистоплазмоза (ВИЧ-инфицированные) выявляемость антигена возбудителя в сыворотке или моче превышает 90%. Ложноположительные результаты наблюдаются при бластомикозе, кок- цидиоидозе и паракокцидиоидозе. ИФА обладает сравнимой чувствительностью и лучшей специ­фичностью, но малодоступен. Повторное измерение концентрации антигена у больных с диссеминиро­ванным гистоплазмозом позволяет оценить ответ на лечение. При остром и хроническом легочном гистоплазмозе антиген возбудителя определяется в крови и моче непостоянно.

Ценную информацию для диагностики острого легочного гистоплазмоза, его осложнений, а также хронического легочного гистоплазмоза дает сероконверсия. Классическим методом для измерения титра антител к антигенам мицелия и клеток воз­будителя стала реакция связывания комплемен­та. Титры, превышающие 1:8, определяются более чем у 80% больных гистоплазмозом; титр более 1:32 считается диагностическим критерием недав­но перенесенного гистоплазмоза. Реакция связы­вания комплемента становится положительной только через 4-6 нед. после заражения, поэтому на ранних стадиях заболевания она бесполезна. Ложноположительные результаты встречаются у больных другими глубокими микозами, ложноо­трицательные — у больных с угнетением имму­нитета. Метод иммунодиффузии менее чувстви­телен, чем реакция связывания комплемента; его используют, если результат реакции связывания комплемента нельзя с уверенностью считать по­ложительным. Кожные аллергические пробы при­меняются лишь в эпидемиологических исследо­ваниях, поскольку положительный результат со­храняется пожизненно, а внутрикожное введение гистоплазмина может вызывать иммунный ответ у серонегативных лиц.

Лечение гистоплазмоза

Если острый легочный гистоплазмоз протекает бессимптомно или с незначительными проявлениями, а иммунитет нормальный, проти­вогрибковые средства не показаны. Тем не менее, если в течение 1 мес. состояние не улучшилось, рекомендуется назначить итраконазол внутрь. Если при первичном или повторном легочном ги­стоплазмозе появляется гипоксия или необходи­мость в ИВЛ, показан амфотерицина В дезоксихолат или липосомная форма амфотерицина В. Введение амфотерицина В продолжают до тех пор, пока состояние больного не улучшится. После отмены амфотерицина В рекомендуется назначить итраконазол внутрь минимум на 12 нед. Липосом­ная форма амфотерицина В рекомен­дуется при снижении функции почек. При тяжелой обструкции вследствие гранулема- тоза средостения вначале показан амфотерицин В, а затем — итраконазол на 6-12 мес. Нетяжелые формы гранулематоза средостения можно лечить только итраконазолом. По мнению некоторых спе­циалистов, хирургическое лечение показано лишь в том случае, когда после интенсивного лечения амфотерицином В в течение 1 мес. улучшения не наступило. При гистоплазмозе с клинической кар­тиной, напоминающей саркоидоз, применяются НПВС.

Лечение тяжелых случаев

Основой лечения прогрессирующего диссеминированного гистоплазмоза остается ам­фотерицин В. В одном испытании вначале назна­чался амфотерицин В, а затем кетоконазол внутрь на 3 мес. — излечение наступило у 88% больных. Альтернативный подход предусматривает при­менение вслед за амфотерицином В итраконазол в качестве поддерживающей терапии. Прием итраконазола продолжается, в зависимости от концентрации антигена возбудителя в сыворотке крови, от 6 до 18 мес.

Прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз у ВИЧ-инфицированных часто рецидиви­рует. Рекомендуется индукционная терапия амфотерицином В (в виде дезоксихолата или липосомной формы) до общей дозы у детей 10-15 мг/кг, у взрослых — более 500 мг. Затем переходят к по­жизненному поддерживающему лечению итраконазолом (доза для взрослых 200 мг внутрь еже­дневно). ВИЧ-инфицированным с тяжелым иммунодефицитом, которые проживают в районах с высокой распространенностью гистоплазмоза, можно назначить итраконазол по 2-5 мг/кг каждые 12-24 ч с профилактической целью. Противогриб­ковые средства из групп триазолов и имидазолов могут вступать в нежелательные взаимодействия с ингибиторами протеазы.