Криоглобулинемия

В 1933 г. Уинтроб заметил, что в сыворотке больных множественной миеломой при температуре тела менее 37 °С образуются белковые преципитаты. В 1947 г. этот холодовый осаждаемый сывороточный глобулин впервые был назван криоглобулином. Криоглобулины — иммунные комплексы, характеризующиеся склонностью к оседанию при низкой температуре. Криоглобулины, выявляемые в различном количестве при воспалительных заболеваниях, не всегда бывают патогенными. У некоторых пациентов они откладываются в мелких сосудах и активиру­ют комплемент, вызывая криоглобулинемический васкулит.

Виды

В зависимости от вида криоглобулина выделяют три основных типа криоглобулинемии.

Криоглобулинемия 1 типа характеризуется моноклональной гаммаглобулинопатией (обычно IgG или IgM), может сочетаться с макроглобулинемией Вальденстрема или (реже) множественной миеломой. Также описана IgA-криоглобулинемия 1 типа, встречающаяся крайне редко.

В отличие от криоглобулинемии 1 типа, имеющей моноклональную природу, криоглобулинемия 2 и 3 типов известны как смешанные, поскольку вклю­чают как IgG, так и IgM. В большинстве случаев криоглобулинемии 2 типа, 90% которых ассоциированы с гепатитом С. Криоглобулинемию 2 типа, не ассоциированную с гепатитом С, иногда называют смешанной эссенциальной криоглобулинемией. Возможно, такие случаи ассоциированы с пока еще не выявляемыми вирусными инфекциями.

Криоглобулинемия 3 типа характеризуется поликлональными IgG и моно­клональными IgM и развивается при хроническом воспалении, включая инфекционные и аутоиммунные заболевания.

Не каждая форма криоглобулинемии четко укладывается в какой-то опреде­ленный тип, например криоглобулины могут иметь олигоклональный антительный компонент.

Симптомы

Криоглобулинемия 1 типа редко имеет симптомы и признаки васкулита. Симптоматическое ее течение проявляется синдромом повышенной вязкости. Кроме того, криоглобулинемия 1 типа может проявляться сосудистым стазом: акроцианоз, сетчатое livedo, гангрена пальцев.

Криоглобулинемии 2 и 3 типов характерны триадой симптомов: сыпь, миалгия и артралгия. Сыпь обильная, локализуется в большинстве случаев на нижних конечностях. Другие частые системные поражения при криоглобулинемии 2 и 3 типов включают мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, периферическую невропатию и кожные изъязвления (результат васкулита сред­них сосудов, тогда как сыпь — следствие васкулита мелких сосудов).

Диагностика

Биопсия пораженного органа (например, кожи или почки) — основной метод подтверждения диагноза. При световой микроскопии элементов пурпуры выяв­ляют лейкоцитокластический васкулит. Прямая иммунофлюоресценция обнару­живает различные виды иммуноглобулинов в соот­ветствии с типом криоглобулинемии. К примеру, при криоглобулинемии 2 типа при прямой иммунофлюоресценции выявляют отложение и иммуноглобулина М, а также компонентов комплемента. В биоптатах почек больных гломерулонефритом, вызванным криоглобулинемией, обнаруживают мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, который необходимо отличать от волчаночного нефрита (при котором основную роль играют иммунные комплексы).

Если биопсия невозможна, за основу принимают серологические исследования. Наибольшее значение придают анализу на сывороточный крио­глобулин, дающему четкое представление о тяжести заболевания. Разрешено за несколько дней до исследования хранить сыворотку при 4°С. Часть сыворотки, занятая криопреципитатом, называется криокритом и служит ориен­тиром при длительном наблюдении за больными.

Тесты на сывороточный криоглобулин, к сожалению, трудно выполнить, поскольку пробирка для забора материала должна быть предварительно нагре­та, а кровь до исследования должна свернуться при температуре 37°С. Часто отмечают ложноотрицательные результаты, особенно в лабораториях, имеющих небольшой опыт по забору материала для таких исследований и их проведению. У больных криоглобулинемией 2 и 3 типов следует обращать внимание на неспецифические серологические нарушения. Первый признак смешанной крио­глобулинемии — крайне низкое (или практически не определяемое) содержание компонента С4. По не совсем ясным причинам количество С4 снижается больше, чем содержание СЗ. Второй признак — моноклональный компонент криоглобулинов 2 типа практически всегда имеет активность ревматоидниго фактора. Таким образом, почти все больные крио­глобулинемией 2 типа имеют положительный анализ на ревматоидный фактор. Во многих случаях это исследование служит белее надежным скрининговым тестом на криоглобулинемию, чем анализы на сами криоглобулины.

Хотя ревматоидный фактор коррелирует с содержанием имму­ноглобулинов у таких пациентов и может использоваться в качестве ориентира при длительном наблюдении, как криокрит, выраженность клинической сим­птоматики часто практически не зависит от содержания ревматоидного фак­тора и криокрита. После достижения клинической ремиссии на фойе лечения показатели ревматоидного фактора и криокрита часто остаются повышенными.

Соответственно ни один из этих параметров не учитывают при коррекции лече­ния. Наконец, у многих больных криоглобулинемией повышается содержание острофазовых маркёров, таких как скорость оседания эритроцитов и С-реактивного белка. К примеру, у больных криоглобулинемией 1 типа скорость оседания эритроцитов может быть даже выше предполагаемой из-за большого количества циркулирующих иммуноглобулинов.

Лечение

Устранение причины образования криоглобулинов — единственный способ достижения длительной ремиссии. Проведения только иммуносупрессии в случа­ях васкулита на фоне злокачественного образования или хронической инфекции недостаточно. При наличии криоглобулинемического васкулита на фоне гепати­та С оптимальное лечение включает борьбу с инфекцией (обычно интерферон альфа и рибавирин). При тяжелых последствиях криоглобулинемии (например, множественный мононеврит, гломерулонефрит или другие формы некроза тка­ней) для предупреждения дальнейшего прогрессирования показана иммуносу­прессия высокими дозами глюкокортикоидов и циклофосфамидом. При тяжелом системном васкулите с признаками системного воспаления в первую очередь до противовирусной терапии следует назначать глюкокортикоиды и другие иммуносупрессивные средства. В некоторых случаях тяжелого васкулита использование сначала противовирусной терапии усугубляет васкулит.

Прогноз

Прогноз при криоглобулинемии зависит от причины. Исход криоглобулинемии 1 типа тесно связан с эффективностью устранения причины появления крио­глобулинов. Криоглобулинемия 2 типа на фоне гепатита С хорошо поддается лечению, если вирусная инфекция реагирует на противовирусную терапию. Если больной не переносит противовирусное лечение или оно неэффективно, показано назначение низких доз преднизона. Криоглобулинемия 3 типа, часто являющая­ся реакцией на воспаление (например, при инфекции), не требует специфической терапии.