Болезнь Кавасаки

Болезнь Кавасаки — форма системного васкулита, поражающая детей младшего возраста и сочетающаяся с развитием коронарного артериита и образованием аневризм. Это ведущая причина приобретенных пороков сердца среди детей в США. Заболевание было впервые описано Томисаку Кавасаки в 1967 году и названо слизисто-кожным лимфонодулярным синдромом, который позже был переименован в болезнь Кавасаки. Хотя болезнь носит имя Кавасаки, в литературе более раннего времени уже был описан, по крайней мере, один случай данного заболевания.

Распространенность

В Японии всплеск заболеваемости отмечают зимой и весной. Наиболее высокая заболеваемость зарегистрирована среди детей 6-12 мес. 80% больных — до 5  лет. Соотношение между мальчиками и девочками составляет 1,5:1. За исключением трех пандемий (1979, 1982,1985/6), количество случаев имеет вид плато: 5000-6000 в год. Эндемическая ежегодная частота составляет 67 на 100000 детей до 5 лет с частотой рецидивирования 6%.

В США также отмечена сезонность заболевания. Наибольшая заболеваемость — среди детей 18-24 мес. Заболевание становится причиной приблизительно 3000 госпитализаций в год. Частота рецидивирования составляет 1-3%. На Гавайях были получены следующие данные (1971-1980) об этнической частоте на 100000 детей до 8 лет в год: 33,6 — среди японцев, 11,1 — среди китайцев, 9,2 — среди гавайцев, 2,9 — среди филиппинцев, 2,8 — среди 1редставителей европеоид­ной расы. В Лос-Анджелесе по данным за 1980-1983 гг. частота на 100000 детей младше 14 лет среди этнических азиатов составила 23, среди афроамериканцев — 2,3, среди представителей европеоидной расы и латиноамериканцев — 1,6.

Причины

Клинически болезнь Кавасаки напоминает инфекционные заболевания: лихорадка, лимфаденопатия, эпидемические вспышки, связь вспышек заболевания с источ­никами воды. Тем не менее, до настоящего времени инфекционная этиология доказана не была. Культуральных и серологических подтверждений связи с известными вирусами, микоплазмами, риккетсиями и бактериями (Streptococcus, Staphylococcus) нет. Однако молекулярно-биологические исследования предпо­лагают роль Propionibacterium acnes и ретровирусов, риккетсий, парвовируса В19, вируса Эпштейна-Барр и коронавируса, а также токсина TSST-1 золотистого ста­филококка и других суперантигенов (например, Yersinia pseudotubendosis).

Суперантиген-опосредованный процесс был подтвержден как клиническими исследованиями, так и исследованиями на мышах с коронарным арте­риитом, стимулированным экстрактами клеточной стенки Lactobacillus casei. Данная гипотеза предполагает, что этиологические агенты, которые могут раз­личаться в зависимости от географического расположения, способны запускать иммунологические ответы через ограничение Т-клеточного рецептора V-бета. Олигоклональный ответ подтверждается наличием lgA -секретирующих плазма­тических клеток в стенках пораженных артерий.

Этот факт подтверждает теорию о том. что респираторный и желудочно-кишечный тракты могут являться воротами инфекции и что процесс антиген-зависим.

Патогенез

Патогенез характеризуется активацией иммунитета. Описано множество имму­нологических нарушений при болезни Кавасаки (однако не все они были подтверждены):

• активация эндотелиальных клеток (в частности, активация экспрессии чело­веческого лейкоцитарного антигена HLA-DR на эндотелиальных клерках венечных сосудов);
• образование аутоантител (например, антиэндотелиалъных);
• активация комплемента и образование иммунных комплексов; наруше­ния иммунорегуляции (лимфоцитарная инфильтрация, активация CD4 и В-клеток, моноцитов/макрофагов, Т-лимфопения, поликлональная актива­ция В-клеток);
• повышающая регуляция молекул адгезии (растворимых Р-, Е- и L-селектинов);
• повышение содержания сосудистого эндотелиального фактора роста; уси­ленный синтез цитокинов с высоким количеством ИФН-у, интерлейкинов-1,-4,-6,-10 и ФНО-а.

В тяжелых случаях такой «цитокиновый шторм» вызывает синдром активации макрофагов (САМ).

Симптомы

Болезнь Кавасаки начинается остро, протекает тяжело в течение первых недель, затем разрешается. Во всех 50 случаях, описанных самим Кавасаки, симптомы бес­следно исчезали через 1 месяц. В последующие годы была зарегистрирована смерт­ность от сердечных осложнений (чаще от тромбоза венечных артерий). Сердечные осложнения болезни Кавасаки — результат тяжелого панваскулита, вызывающего сужение просвета венечных сосудов миоинтимальными клетками средней обо­лочки, мигрирующими через фрагментированную внутреннюю эластическую мембрану. Хотя тяжелые осложнения в сердце возникают у небольшой части пациентов (менее 5%), во всех случаях есть какие-либо сердечные нарушения, включающие миокардит, перикардит, анев­ризматические расширения, тромбоз венечных артерий и инфаркт миокарда. Причины тропности сосудистого воспаления к венечным артериям, а также образования аневризм остаются неясными.

Помимо сердечных нарушений, болезнь Кавасаки вызывает ряд других тяжелых клиниче­ских симптомов. Высокая лихорадка может длиться 5 дней и больше. Воспаление конъюнктивы обычно негнойное, сопровождается эритематозными изменениями губ и ротовой полости. Губы становятся сухими, трескаются, ротоглотка становится диффузно гиперемириванной, язык — «малиновым». Полиморфная сыпь обычно локализуется на туловище, появляется выраженная шейная лимфаденопатия. Кожа ладоней и подошв становится эритематозной, плотной, а в процессе выздо­ровления шелушится.

Основные критерии диагностики болезни Кавасаки (необходимы пять из шести критериев)

1. Лихорадка в течение 4 суток или больше
2. Двусторонняя негнойная инъекция конъюнктивы
3. Изменения губ и ротовой полости (включая сухость, трещины губ, «малиновый» язык, диффузное покраснение слизистой оболочки ротоглотки)
4. Полиморфная сыпь, преимущественно на теле
5. Острое негнойное увеличение в диаметре (больше 1,5 см) шейных лимфоузлов
6. Изменения дистальных отделов конечностей (покраснение кистей и стоп, индуративный отек ладоней и стоп, пленчатое шелушение кожи кончиков пальцев)

Термин «атипичгная болезнь Кавасаки» применяют в случаях заболевания у подростков, а также при наличии признаков, не входящих в классиче­ские критерии. Термин «неполная болезнь Кавасаки» означает, что присутствуют не все классические критерии. Такой диагноз часто ставят при обнаружении анев­ризм венечных артерий на эхокардиограмме у подрост­ков. В действительности аневризмы венечных артерий чаще образуются у детей до 6 мес. Из-за отсутствия единого понимания (и неправильного примене­ния) терминологии эксперты предложили исключить термин «атипичная болезнь Кавасаки» и объединить эту разновидность с неполной. Необычные симптомы заболевания включают стерильную пиурию и уретрит, артралгии и артриты, асептический менингит, диарею, боль в животе, механическую желтуху и водянку желчного пузыря.

Внутривенное введение иммуноглобулина ограничено из-за высокой стоимости препарата. Учитывая как воз­можность чрезмерного применения иммуноглобулина для внутривенного введения, так и отсутствие его своев­ременного назначения, Американская ассоциация сердца (Amerisan Heart Association, ARA) разработала руко­водство по болезни Кавасаки. В нем эпидемиологические критерии включают лихорадку в течение 4 дней и четыре или более основных критериев без других причин; или лихорадку и менее четырех основных критериев, если на эхокардиограмме или ангиограмме выявлены дефекты венечных артерий.

Лечение

Ранее при болезни Кавасаки назначали салицилаты (как при ревматиче­ской лихорадке). Учитывая возможное нарушение всасывания ацетилсалици­ловой кислоты из-за васкулита сосудов желудочно-кишечного тракта, лечение должно проходить под тщательным наблюдением. Если доза слишком высокая, улучшение абсорбции в кишечнике может вызвать появление симптомов токсического действия препарата. В Японии из-за высокой распространенности гена медленного ацетилирования назначали дозу 30-50 мг/кг в сутки. Существующие руководства Американской ассоциации кардиологов рекомендуют дозу ацетилсалициловой кислоты 80-100 мг/кг в сутки разделенную на 4 приема.

Фурушо провел сравнительный анализ эффективности монотерапии ацетил­салициловой кислотой и комбинации ацетилсалициловой кислоты с иммуногло­булином для внутривенного введения (0,4 мг/кг в сутки 4 дня), используя прото­колы лечения иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Многоцентровое исследование показало снижение частоты поражения венечных артерий в груп­пе получавших иммуноглобулин на 4% (3 из 68), тогда как в группе получавших только ацетилсалициловую кислоту — на 33% (38 из 119). Ни у одного больного, получавшего иммуноглобулин, не развились гигантские аневризмы венечных артерий, а в группе пациентов, получавших только ацетилсалици­ловую кислоту, частота этого осложнения составила 6%. По результатам дан­ного исследования назначение иммуноглобулина стало частью стандартного лечения. Через несколько лет было проведено сравнительное исследование однократного введения иммуноглобулина (2 г/кг) и традиционного четырех­кратного введения 0,4 мг/кг в сутки. Более эффективным (и снижающим в дальнейшем частоту аневризм) оказался режим однократного введения. В дальнейшем режим одной дозы также стал стандартным по рекомендациям.

Назначение глюкокортикоидов при болезни Кавасаки — вопрос спорный. Проведено ретро­спективное исследование эффективности различных схем лечения: монотерапия ацетилсалициловой кислотой, ацетилсалициловая кислота и преднизолон, только преднизолон, преднизолон плюс варфарин и только антибиотики (которые также получали больные всех остальных групп). Ацетилсалициловая кислота снизила частоту аневризм с 20 до 11% по сравнению с группой без лече­ния, а преднизолон повысил частоту образования аневризм до 67%. Важно, что 7 больных, получавших комбинацию ацетилсалициловой кислоты и преднизолона (у которых не развились аневризмы), не были отдельно упомянуты в докладе. Возможно, что больные, получавшие только преднизолон, изначаль­но имели более тяжелую форму заболевания (и глюкокортикоиды назначали им эмпирически, как наиболее эффективные препараты). После публикации результатов данного исследования педиатры стали отрицательно относиться к назначению глюкокортикоидов при болезни Кавасаки и даже стали считать их противопока­занными. Последующие исследования эффективности назначения пульс-терапии метилпреднизолоном больным (в качестве терапии спасения), оказавшимся рефрактерными к иммуноглобулину для внутривенного введения, показали нали­чие эффекта от глюкокортикоидов в таких случаях. Первые результаты многоцентрового исследования не показали увеличения частоты аневризм венечных артерий на фоне терапии глюкокортикоидами, а также продемонстри­ровали снижение лихорадки, маркёров воспаления, длительности госпитализа­ции и уменьшение числа побочных эффектов при применении иммуноглобулина на фоне данной терапии.

Согласительная конференция в Национальном институте здоровья под­твердила продолжающуюся активацию иммунитета на микрососудистом уровне у больных, получавших адекватное современное лечение. Результаты длитель­ного (10-15 лет) наблюдения в Японии выявили персистирование заболевания в некоторых случаях (с подтверждением старых аневризм венечных артерий и/или фиброза их стенок с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования и сверхбыстрой КТ). Особого внимания требовало обнаружение изменений сосу­дистого русла, которое ранее по данным эхокардиографии и даже коронарной ангиографии было описано как нормальное. Электронная микроскопия биоптатов эндомиокарда вплоть до 23 лет после болезни Кавасаки показала, что аневризмы продолжают появляться и развивается коагулопатия мелких сосудов. У небольшого количе­ства молодых больных, перенесших инфаркт миокарда в отсутствие кардиальных факторов риска, на ангиограммэх были обнаружены гигантские аневризмы, как при длительном течении заболевания. Возможно, распространенность активной болезни Кавасаки среди таких больных — следствие повреждения артерий несколькими годами ранее.

Разработаны также новые подходы к лечению, которое назначали неко­торым больным и группам пациентов. Небольшие исследования по лечению моноклональными антителами к гликопротеину (абциксимаб) или низкомолекулярным гепарином показали более быструю регрессию аневризм и возможное ремоделирование эндотелиальной клетки. Неинвазивные методы визуализации, такие как МРТ грудной клетки и живота, выявили аневризмы и расширение экстракардиальных артерий. Понимание природы изменений при васкулите обусловливает назначение интенсивной комбиниро­ванной терапии.

Пентоксифиллин, ингибитор фосфодиэстеразы, обладает антитромбоцитарным, сосудорасширяющим действием, влияет на реологию эритроцитов и инги­бирует синтез ФНО. Клиническое улучшение и снижение частоты образования аневризм при болезни Кавасаки отмечено при назначении пентоксифиллина в дозе 20 мг/кг в 3 приема. Дальнейшие фармакокинетические исследования гото­вого раствора пентоксифиллина показали их безопасность и снижение уровня содержания ФНО у 25% больных при назначении дозы 25 мг/кг. Существует также небольшое количество данных о переносимости дозы 40-60 мг/кг. В настоящее время проходит многоцентровое исследование по лечению болезни Кавасаки инфликсимабом.

Болезнь Кавасаки: рекомендуемое лечение

• Острая стадия: ацетилсалициловая кислота 80-100 мг/кг в сутки на 4 приема до 14-го дня болезни + иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения 2 г/кг раз в месяц в  течение 10-12 месяцев.
• Стадия выздоровления (после 14 дней заболевания; безлихорадочный период): ацетилсалициловая кислота 3-5 мг/кг в сутки за один прием. Отмена через 6-8 недель от начала заболевания после подтверждения отсутствия изменений венечных артерий на эхокардиограмме.
• Острый коронарный тромбоз: адекватная фибринолитическая терапия стрептокиназой, урокиназой или активатором тканевого плазминогена в стационаре под наблюдением кардиолога
• Длительное лечение больных с аневризмами венечных артерий: ацетилсалициловая кислота 3-5 мг/кг в сутки за один прием. Больным с высоким риском дополнительно назначают дипиридамол.

Некоторые специалисты применяют варфарин или препарат гепарина в комбинации с антитромбоцитарной терапией у больных с выраженными изменениями венечных артерий или  признаками коронарного тромбоза в прошлом.