Цель химиотерапии при раке желудка после операции — снижение поздней неэффективности после успешной хирургической резекции.
Характер распространения включает метастазы в лимфатические узлы и печень. У существенной части больных лечение неэффективно из-за поражения брюшины или сальника. Расширенная лимфаденэктомия повышает частоту локального устранения опухоли. Химиотерапию рака желудка после операции (системную или интраперитонеальную) применяют в попытке снизить распространенность рецидива. Несмотря на ободряющие результаты химиотерапии при развившейся опухоли, преимущества адъювантной послеоперационной химиотерапии незаметны. Стандартные подходы подразумевают послеоперационную химиотерапию, но в последних исследованиях рассматривают сочетание предоперационного и послеоперационного лечения.
Существует множество рандомизированных исследований адъювантной химиотерапии рака желудка. Режимы с существенной активностью при заболевании в поздней стадии исследуют с 1980-х гг. Есть различия в использовании хирургического вмешательства, времени начала химиотерапии и токсичности, что в целом делает интерпретацию и сравнения сложными.
Раннее исследование показывало многообещающее применение фторурацила и производных нитрозомочевины (ломустин). В исследовании группы по изучению опухолей ЖКТ существенное преимущество стало очевидным через 2 года после хирургического вмешательства у 142 рандомизированных больных. 5-летняя выживаемость составила 50% в сравнении с 31% в пользу группы химиотерапии. Однако результаты не были подтверждены двумя последующими исследованиями с использованием того же режима, включавшими 314 больных. Применение для химиотерапии рака желудка после операции комбинации фторурацила, доксорубицина и митомицина C (FAM) казалось эффективным при опухоли в поздней стадии с хорошей частотой ответа (35%), включая 5% полного ответа. Однако при использовании такой терапии в качестве адъювантного лечения не отмечено преимущества по выживаемости .
В крупном рандомизированном исследовании 2873 больных, опубликованном Гаттори и соавт. в 1986 г., сравнивали фторурацил и митомицин с изолированным применением митомицина. Не отмечено преимущества по общей выживаемости. В настоящее время доступны новые активные пролекарства фторурацила для приема внутрь, отмечают их активность в отношении рака ЖКТ. Эта форма химиотерапии обладает притягательностью как адъювантная терапия, принимаемая пациентами и обладающая широкими временными границами для применения. Препарат тегафур абсорбируется при приеме внутрь и конвертируется во фторурацил в печени. Комбинацию с урацилом, усиливающую действие фторурацила, называют UFT. В недавних исследованиях предпринята попытка сделать эти препараты применяемыми. В исследовании, опубликованном Накаджима и соавт. , 579 больных, подвергшихся радикальной резекции с серознонегативным раком желудка, были рандомизированы в группы без дополнительного лечения или с дополнительным внутривенным введением митомицина и фторурацила сразу после хирургического вмешательства в течение 3 нед. Затем в течение 18 мес назначали UFT внутрь. Не было обнаружено различий по выживаемости. Выживаемость больных с опухолью T1 составила 92-95% в двух группах. Одним из выводов был тот факт, что этих больных можно исключить из исследований в будущем, поскольку их перспективы и так хорошие. В попытке того же подхода в применении к больным западной популяции с III стадией (классификация AJCCC) Цирцера и соавт. использовали большую однократную дозу митомицина и тегафур в течение 3 мес. Опубликованное улучшение об общей 5-летней выживаемости составило 46% в контрольной группе и 56% в группе лечения (p=0,04), однако открытым остается вопрос об отсутствии стратификации при рандомизации с помощью запечатанных конвертов о расхождении в группах по больным с отсутствием метастазов в лимфатических узлах.
Существуют три метаанализа химиотерапии рака желудка после операции
Первый в 1993 г. исключал исследования до 1980 г. и включал только с контрольной группой, подвергшейся лишь хирургическому лечению. Был сделан вывод, что существует мало преимуществ с коэффициентом общей вероятности 0,77 (95% ДИ 0,65-0,88) с предпочтением адъювантной химиотерапии. Второй опубликованный в 1999 г. метаанализ обнаружил 13 исследований, подходящих критериям включения. Коэффициент вероятности смертельного исхода составил 0,8 (95% ДИ 0,66-0,97). Таким образом, выявлены незначительные преимущества по выживаемости с пограничной значимостью, которые были более отчетливыми в исследованиях с более чем двумя третями больных, имевших метастазы в лимфатические узлы. В третьем метаанализе были собраны данные 3658 больных, и снова был сделан вывод, что мало преимуществ по выживаемости, но при условии ограничений основанного на литературе метаанализа имеются основания, что адъювантная химиотерапия все еще должна рассматриваться исследователями. Таким образом, вероятно, имеется мало преимуществ адъювантной химиотерапии для некоторых пациентов. Однако многие режимы в старых исследованиях имеют низкую частоту ответа (10-30%) при опухоли в поздней стадии в сравнении с высоким ожидаемым ответом более современных режимов (например, ECF).
Исследование MRC ST02 (MAGIC) было начато в 1994 г. Ставили целью привлечение 500 больных для исследования роли трех курсов ECF до и после резекции при операбельном раке желудка. Поскольку исследование MRC OEO2 неоадъювантной терапии рака пищевода было завершено, критерии включения были расширены в 1999 г. до включения аденокарциномы нижней части пищевода. Тип резекции оставался отдельным для принимавших участия хирургов, а определение стадии было сравнительно терпимым для современных стандартов. Группы исследования были хорошо сбалансированы и включали в 74% случаев рак желудка, 14% — пищевода, 12% — области соустья. Токсичность химиотерапии была приемлемой, но только 40% больных получили оба цикла послеоперационного лечения. Фактически большинство резекций были, по крайней мере, D1, 40% имели D2.
Результаты указывали на существенный уменьшающий стадию эффект химиотерапии. Пропорция больных, предположительно имеющих потенциально радикальную резекцию, была на 10% выше при химиотерапии (79% в сравнении с 69%). Отмечено существенное влияние лечения на размер опухоли, T-стадию и состояние лимфатических узлов.
Результаты химиотерапии рака желудка после операции
Недавние результаты со средним временем наблюдения более 3 лет показывают улучшение общей выживаемости (коэффициент опасности 0,75, p = 0,009) с 5-летней выживаемостью 36% для химиотерапии и хирургического лечения в сравнении с 23% для изолированного хирургического лечения. Безрецидивная выживаемость также была дольше. Таким образом, по всей видимости, следует адаптировать стандартный подход с применением химиотерапии при опухолях, отличных от раннего рака желудка. Вопросы относительно желудочно-пищеводных опухолей, особенно выбора ОЕО2-подобной химиотерапии в сравнении с ECF или послеоперационного компонента лечения, остаются без ответа.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.