Лекарственные препараты, снижающие уровень холестерина

Вопрос  о  регуляции  уровня  холестерина  в  организме  человека  является ключевым при дизайне лекарственных препаратов для лечения пациентов с атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и патологиями кожи, такими, как псориаз и акне. По данным ряда организаций, которые учитывают показатели смертности среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, 25% мужчин и 38% женщин умирают в течение  первого  года  после  инфаркта . Исследование  в  течение 2001–2006 гг. смертности среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, проведенное по программе США , показало, что интенсивная предварительная терапия лекарственными  препаратами,  понижающими  уровень  липопротеинов  низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов в плазме, увеличивала выживаемость пациентов на 81% . Предварительная интенсивная терапия пациентов в которой используются лекарственные препараты, снижающие уровень триглицеридов и холестерина, считается наиболее важным фактором, улучшающим качество жизни этой группы больных.

Статины

Анализ современного рынка лекарственных препаратов показал, что самымипопулярными и доступными препаратами на сегодняшний день являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилгютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) – статины,  подавляющие  реакцию  образования  мевалоновой  кислоты  и  фарнезилпирофосфата. Считается, что статины являются эффективными и безопасными лекарствами, подавляющими образование ЛНП и вместе с тем снижающими содержание триглицеридов, вызывающими слабое возрастание уровня липопротеинов высокой  плотности (ЛВП) . Главным  преимуществом  статинов  является  то,  чтоувеличение дозы в 2 раза приводит к снижению ЛНП только на 5–7% по сравнению с одной дозой, что предотвращает многие побочные действия, возникающиепри превышении дозы. Однако следует отметить, что побочные эффекты могут наблюдаться при повышении дозы в результате взаимодействия лекарств в организме при одновременном приеме симвастатина и амиодарона . Установлено,что снижение ЛВП и липопротеина А развивается вследствие повышения дозы аторвастатина, а протеинурия развивается в результате повышения дозы нового экспериментального  препарата  розувастатина.  Доступные  в аптечной  сети  и достигшие фазы клинических испытаний статины снижают содержание  ЛНПв плазме не более чем на 50–60%. Анализ эффективности применения статинов для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых осложнений приводится в обзоре. Некоторые  препараты,  такие,  как  фибраты,  также  понижают  содержание триглицеридов  и  повышают  концентрацию  холестерина  в  ЛВП.  Существуют данные о том, что фибраты снижают проявление симптомов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с низким содержанием ЛВП и высокими концентрациями триглицеридов, однако испытания фибратов на  пациентах с повышенным уровнем ЛНП дали отрицательные результаты. Не у всех пациентов организм проявляет толерантность к побочным эффектам статинов и фибратов. Так, 5% пациентов,  принимающих  статины,  и 30% пациентов,  принимающих фибраты, страдают от побочных реакций. Все препараты снижают содержание ЛНП до 3 ммоль/л, тогда как, по данным Post-Coronary Artery Bypass Graft и согласно требованиям Heart Protection Study, содержание ЛНП не должно превышать 2 ммоль/л. Таким требованиям отвечают новые препараты.

Новые препараты, ингибиторы биосинтеза холестерина.

Существует  много  химических  соединений,  механизм  действия  которых заключается  в  изменении  уровня  липидов  в  плазме. Современная терапия направлена в основном на снижение уровня холестерина ЛНП. На фармацевтическом рынке представлены 5 наиболее активных по своему действию препаратов, снижающих уровень холестерина ЛНП путем подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы. Новым препаратом этой группы является розувастатин,  препарат  с  более  высоким  значением  периода  полураспада  T1/2  (19 ч). Клинические испытания нового препарата показали, что, в отличие от аторвастатина,  розувастатин  в  дозе 40 мг  снижал  уровень  ЛНП  в плазме  на 57%. В отличие от симвастатина, розувастатин в дозе 120 мг не вызывал у пациентовмиалгии . Однако установлено, что розувастатин индуцировал развитие клубочковой  протеинурии  у  пациентов  с  нормальными  функциями  почек.  Возможно, это происходило потому, что розувастатин ингибировал белки эндоцитоза в проксимальном канальце нефронов. Несмотря  на  то  что  начальные  и  конечные  стадии  синтеза  холестерина происходят в пероксисомах, одна из лимитирующих реакций протекает в каналах эндоплазматической сети клеток, а именно стадия, катализируемая скваленсинтазой. По-видимому, ингибиторы сквален-синтазы будут подавлять биосинтез холестерина, но не будут затрагивать синтез производных геранилпирофосфата, в том числе долихолов и коэнзима Q10. Развитие побочного эффекта статинов, такого, например, как миалгия, может быть связано с падением уровня митохондриального убихинона. Ингибиторы сквален-синтазы, находящиеся настадии доклинических испытаний, снижали уровень холестерина и не вызывали миалгии.  Некоторые  единичные  испытания  показали,  что  новые  препараты в минимальных дозах снижали уровень ЛНП на 70–80% . Однако значительное снижение ЛНП приводит к дефициту витаминов А и Е и развитию липопротенемии, ретинопатии, атаксии и полинейропатии.Новые лекарственные препараты снижают уровень ЛНП не более чем на 20%и не вызывают липопротенемии, что подтвердилось в опытах на животных и клеточных линиях человека. Некоторые новые  препараты  являются  ингибиторами биосинтеза  изопреноидов,  подавляя,  таким  образом,  биосинтез  холестерина.  Известно, что метронидазол снижает уровень ЛНП на 10–20%. В то же время дериваты метронидазола не исследованы как возможные препараты для монотерапии.

Ингибиторы образования частиц холестерина

Образование комплексов липопротеинов зависит от уровня экспрессии сенсора  холестерина,  белка  активатора  регуляторного  элемента  стеринов  в  ЭПР. Данный  сенсор  регулирует  экспрессию  гена  Аpо В  и  высвобождает  протеин-2,связывающий регуляторный элемент стеринов (SREBR-2). Комплекс регулирует размер и количество частиц аполипопротеина В путем деградации и индукции синтеза . Прямую корреляцию размера частиц холестерина в ЭПР и в плазмеобеспечивает микросомальный транспортный белок (МТР). Разработаны специфические ингибиторы МТР, которые находятся в фазе 1 доклинических испытаний. Показано, что ингибиторы МТР снижали активность ЛНП на 70–80% одновременно со снижением уровня триглицеридов на 30–40%. Пока ни один препарат этого типа не проходил клинических испытаний. К сожалению, похоже, что ингибирование МТР приводит к повышению пула частиц холестерина в гепатоцитах и развитию ожирения печени или неалкогольному гепатиту. Данную проблему можно преодолеть путем совмещения ингибиторов МТР с ниацином, блокирующим синтетазу жирных кислот.

Ингибиторы ацил-холестерин-ацилтрансферазы.

Одним  из  ключевых  моментов  развития  атеросклероза  при  поступленииэкзогенного холестерина или суперпродукции эндогенного холестерина является реакция этерификации молекулы холестерина. В макрофагах реакция этерификации является триггером образования активированных клеток. В гепатоцитах или энтероцитах реакция этерификации зависит от синтеза липопротеинов.  Реакцию  этерификации  катализирует  ацил-холестерин-ацилтрансфераза (AXAT). Фермент присутствует в 2 формах: АХАТ-1 обнаруживается во многихклетках, АХАТ-2 обнаруживается только в гепатоцитах и слизистой тонкого кишечника. Ингибитор АХАТ азасимиб находится на стадии доклинических испытаний. Показано, что препарат препятствует образованию жировых клеток иснижает площадь атеросклеротических бляшек у кроликов с повышенным синтезом холестерина, но не влияет на уровень ЛНП в плазме. Активность препарата повышалась при совместном его применении со статинами. Новый ингибитор АХАТ авасимиб проходит клинические испытания на пациентах.

Ингибирование интестинальной абсорбции липидов.

Около 25% ЛНП попадает в плазму благодаря абсорбции липидов в кишечнике. Испытания маргаринов типа «ситостанол/ситостерол» показало, что маргарины  в  дозе 20 г/сут  действовали  как  конкурентные  ингибиторы  абробции холестерина в интестинальной стенке, что приводило к снижению уровня ЛНП в  плазме  на 8–14%. Применение  дериватов  желчных  кислот  также  приводит к снижению уровня ЛНП на 10–15%. Препараты этого типа лучше совмещатьсо статинами, поскольку при изолированном применении они нарушают функцию ЖКТ у 30% пациентов.

Ингибиторы абсорбции холестерина

Препарат эзетимиб – специфический ингибитор захвата холестерина. Установлено, что мишенью препарата является комплекс Niemann-Pick C1-подобногопротеина-1 с аннексином, 2-кавеолином и транспортером стеролов. В отличие отстатинов, препарат не влияет на уровень содержания витамина Е и при ежедневной дозе 10 мг, получаемой пациентом вместе со статинами или без них, снижаетзахват  холестерина  на 14%. Некоторые  клинические  испытания  показали,  что эзетимиб особенно активен при гомозиготной  наследственной гиперхолестеронемии. Статины в максимальной дозе снижают уровень ЛНП только на 30%, тогда как эзетимиб в низкой дозе снижает уровень ЛНП также на 30%. Кроме того,препарат не оказывал побочных действий на желудочно-кишечный тракт .

Ингибиторы транспорта пузырных желчных кислот

Препараты, способные ингибировать транспорт желчных кислот (ЖК), разрабатываются давно, поскольку показано,  что транспорт ЖК связан с уровнемхолестерина.  Однако  известно,  что  препараты этого ряда оказывают  побочные действия на желудочно-кишечный тракт. Мишенью новых препаратов является транспортер пузырных желчных кислот (IBAT – Indicible Bile Acids Transporter),который обеспечивает поступление желчи в портальную вену печени. Снижение транспорта ЖК в портальную вену приводит к индукции ферментов синтеза желчных кислот из холестерина. Индукция 7-гидроксилазы вследствие активации  рецептора  холестерина,  зависимого  от  фарнезила,  предшественника сквалена, является примером влияния транспорта желчных кислот на биосинтез холестерина. Интересно, что эзетимиб и статины, подобно желчным кислотам, циркулируют в печени, однако не известно, проникают они в портальнуювену с помощью IBAT или нет.

Фибраты  являются  активаторами  рецептора  пролиферации  пероксисом (PPAR – Peroxisome Proliferation Agonist Receptor). В высоких дозах фибраты снижают уровень триглицеридов на 70%, увеличивают уровень ЛВП на 20% иснижают уровень ЛНП на 10–25%. Глитазоны являются агонистами рецепторов PPAR и увеличивают экспрессию рецепторов инсулина в мышцах, повышая таким образом чувствительность к инсулину. На практике оральные гипог-ликемические препараты снижают уровень триглицеридов на 5–15% и увеличивают уровень ЛВП. Однако клинические испытания комбинированной терапиине проводились. Нельзя отрицать синергичный эффект двух препаратов хотя бы по причине высокой гомологии PPAR. По-видимому, будут синтезированы агонисты сразу обеих изоформ рецепторов .

Агонисты Х-рецепторов печени

Х-рецепторы печени (LXR – Liver X Receptor) существуют в 2 изоформах, определяющие внутриклеточные уровни холестерина. У человека LXR контролируют экспрессию транспортера холестерина ABC-A1, ABC-G1 и транспортного белка эфира холестерина СЕТР. Агонисты увеличивают уровень ЛВП, но в то же время активируют синтез липидов и повышают уровень триглицеридов,  особенно LXR-?.  Индукторы CYP3A4 (cytochrome P450 3A4), такие,как фенобарбитал и карбамазепин, повышают уровень 4-гидроксихолестерина, активного лиганда LXR. Индукторы увеличивают уровень триглицеридов и ЛВП.Напротив, антагонисты LXR, С3-жирные кислоты, понижают уровень триглицеридов, но не влияют на уровень ЛВП, поскольку ингибируют транспортер холестерина ABC-A1. Существуют некоторые данные о том, что С3-жирные кислоты снижают вероятность смерти от неожиданной остановки сердца, однако для подтверждения этой информации необходимы клинические испытания .

Ингибиторы транспортного белка эфира холестерина (СЕТР)

Эфир холестерина транспортируется белком СЕТР (Cholesterol  Ether Transporter Protein) в обмен на триглицериды. Известно, что этанол ингибирует СЕТР и увеличивает уровень ЛВП, что снижает риск развития атеросклероза. По мнению авторов , ингибирование СЕТР должно предотвратить перенос эфира холестерина из ЛВП, увеличив таким образом уровень ЛВП, и снизить уровень ЛНП. Спомощью вивальных моделей показано, что ингибирование СЕТР снижает рискразвития атеросклероза.В конце 2006 г. компания Pfizer (США) объявила о неудаче и прекращении клинических испытаний ингибитора СЕТР торцетрамиба (torcetramib), который должен был снижать уровень ЛНП. Клинические испытания на 15000 пациентах были проведены с целью сравнения препарата со статинами. 82 пациента, использовавших  в  ходе  терапии  торцетрамиб,  умерли,  тогда  как  из  больных, принимавших статины, умер 51 пациент. Причиной такого соотношения Дж. Чапмен (J. Chapman), изучавший препарат в НИИ биомедицины INSERM (Франция), назвал влияние уровня ЛВП на состояние миокарда: «Снижение уровня ЛВП в миокарде приводит к более серьезным патологиям, чем уровень ЛНП». Показано, что пациенты со сниженным содержанием ЛВП в миокарде более подвержены риску смерти от остановки сердца. Случай с торцетрамибом выявил значение стабильности уровня ЛВП в плазме и миокарде .

Белки и пептиды ЛВП

Полиморфизмы гена аполипопротеина А1 – главного  компонента  ЛВП –коррелируют с некоторыми патологическими фенотипами, такими, как амилоидоз, нефропатия и атеросклероз. Замены цистеин-аргинин в положении 151 и 173 альфа-спирали Аpо А1 приводят к снижению уровня ЛВП. Интересно, что только у мужчин мутации гена Аpо А1 снижают риск развития атеросклероза .

Ферменты ЛВП

ЛВП содержат 20–30 белков, многие из которых являются факторами рискаразвития  коронарного  синдрома.  Одним  из  таких  белков  является  гидролазатромбоцитактивируемого фактора (фосфолипаза А2). Фосфолипаза А2 является антиатеросклеротическим фактором в составе ЛВП и проатеросклеротическим фактором в составе ЛНП. В основном фермент связан с ЛНП и синтезируется активированными макрофагами. Фермент является диагностическим маркером ЛНП и риска острого коронарного синдрома. Фосфолипаза А2 является мишенью ингибиторов, и некоторые новые ингибиторы находятся на стадии доклинических испытаний на животных .

Ингибиторы окисленных форм холестерина

Окисленные формы холестерина являются главными промоторами атеросклероза, непосредственно активируют макрофаги и непрямо воздействуют на клеткичерез  рецепторы  холестерина.  Антиокислитель  пробукол  существенно  снижалразвитие атеросклероза у животных и слабее у людей. В настоящее время проходят клинические испытания деривата пробукола AGI-1067 на 4000 пациентах .

Комбинированные препараты

При болезни Альцгеймера пептиды А? (1-42) накапливаются в нейронах, индуцируют фосфолипазу А2, синтез простагландинов, которые вызывают повреждение синапсов и снижают выживаемость нейронов. Испытание лекарственного коктейля, содержащего симвастатин (статин, проникающий через гематоэнцефалический  барьер)  и  сквалестатин,  специфический  ингибитор  сквален-синтазыв культуре  нейронов,  показало,  что  комплексный  препарат  предотвращал  индукцию фосфолипазы А2 и аттенуировал экзогенный холестерин .EP2306  и EP2302 – новые  ингибиторы  сквален-синтазы.  Интересно,  что в смеси  с  симвастатином  данные  препараты  значительно  подавляли  синтез триглицеридов и секрецию Аpo В, увеличивали экспрессию рецепторов ЛНП итранспорт ЛНП клетки. Испытания показали, что ингибиторы EP2306 и EP2302в сочетании со статинами или сами по себе могут быть эффективными препаратами для снижения содержания холестерина и триглицеридов в крови.  Установлено, что препараты подавляли биосинтез липидов, снижали содержание холестерина и улучшали антиоксидантные свойства крови. EP2306 и EP2302 повышали экспрессию NO-синтазы в клетках ВАЕ на 40% и 165% соответственно,а в клетках СРАЕ на 195% и 152% соответственно. Однако препараты не повышали активности NO-синтазы. То, что ингибиторы сквален-синтазы способствовали  аккумуляции NO-синтазы  в  клетках  эндотелия,  проливает,  по  мнению авторов, свет на механизм подавления этими ингибиторами атеросклероза и связанных с ним патологий .На основе сквалена создаются нанопрепараты с высоким сродством к мишеням на поверхности опухолевых клеток, нарушающих липидный метаболизми регенерацию плазматической мембраны. В качестве примера можно привести гемцитабин-сквален (gemcitabine-squalene)  и лапаквистат ацетат (lapaquistatacetate), новый ингибитор сквален-синтазы .

Заключение

Ингибиторы  сквален-синтазы  и  сквален-2,3-эпоксидазы  являются  самыми востребованными препаратами на современном фармакологическом рынке. В настоящее время некоторые новые препараты этой группы находятся на начальнойстадии разработки и доклинических испытаний в Японии (фирма Takeda) и в Германии (фирма Boehringer Ingelheim). Они, в отличие от ингибиторов начальногоэтапа биосинтеза холестерина, таких, как статины, препараты, направленные наснижение уровня сквалена и метаболитов сквалена, не будут влиять на уровень гликолизирования и фенозилирования белков, на уровень долихолов и убихинонаQ10 и на синтез факторов воспаления. Ингибиторы сквален-синтазы и сквален-2,3-эпоксидазы  не  влияют  на  уровень  мевалоната  и  фарнезил  пирофосфата в клетках. Поиски новых ингибиторов синтеза сквалена продолжаются.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *