Карциногенез в пищеводе возникает из последовательности от кишечной метаплазии через высоко- или низкодифференцированную дисплазию и в конечном итоге оканчивается инвазивным раком.
Наличие дисплазии пищевода рассматривают как наилучший маркер злокачественного перерождения эпителия. Дисплазию пищевода гистологически классифицируют на высоко- и низкодифференцированную с «неопределенной» применимостью, когда дисплазия не может быть четко дифференцирована от реактивных или регенеративных изменений, вызванных воспалением. Эта классификация — модификация гистопатологической классификации, используемой для оставшейся части ЖКТ, особенно для дисплазии толстой кишки, вызванной воспалительным заболеванием кишечника.
Классификация дисплазии пищевода
- Низкодифференцированную дисплазию пищевода диагностируют, когда выявлены особые цитологические изменения. В частности, ядра клеток значительно изменены по размеру и форме, клетки теряют полярность. То же наблюдается, если отмечена потеря криптами архитектуры со значительным изменением строения.
- Высокодифференцированную дисплазию классифицировать намного труднее, но при ней определяют потерю клетками дифференцировки и утрату бокаловидных клеток. Изменения крипт и клеток менее выражены, чем при низкодифференцированной дисплазии.
- Внутрислизистый рак диагностируют, когда возникает прорастание через базальную мембрану в собственную пластинку. Термин «карцинома in situ» оставлен, поскольку вызывает путаницу.
Существуют разногласия между экспертами в толковании (гистологической диагностике) диспластических изменений при пищеводе Барретта. Межэкспертные и внутриэкспертные исследования показывают, что патологи могут демонстрировать удовлетворительный уровень согласия между двумя главными группами сравнения низкодифференцированной дисплазии с карциномой и отсутствия дисплазии с неопределенной и высокодифференцированной дисплазией (величина каппа 0,8). Однако разделение на четыре группы отсутствия дисплазии, сравнительно неясной дисплазии и высокодифференцированной дисплазии, низкодифференцированной дисплазии и карциномы показывает, что существует низкий уровень согласия (внутриэкспертная величина каппа 0,64, межэкспертная величина каппа 0,43) .
Важно рассмотреть причины, по которым возникает сравнительно низкий уровень согласия для высокодифференцированной дисплазии пищевода. Этот факт демонстрирует, что патологи испытывают большие трудности в отделении воспаления от высокодифференцированной дисплазии. Это становится особенной проблемой, когда у пациента расположены рядом желудочные ямки «слабовыраженного» эпителия и более выраженный кишечный тип эпителия (с более выраженной в свою очередь пролиферативной зоной). Это типичный патологический признак в мозаике различных типов эпителия, которые появляются в выстланном цилиндрическим эпителием пищеводе. Этот признак также выявляют при кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка. Возможно, это один из наиболее частых поводов для применения категории «неопределенная дисплазия». Патологов следует поощрять применять эту категорию при какой-либо неуверенности. Такой диагноз не означает, что патолог не определился, чаще это свидетельствует о невозможности с уверенностью исключить высокодифференцированную дисплазию в материале с воспалительными изменениями.
Изменения на молекулярном уровне, вызывающие переход от метаплазии к дисплазии, крайне важны и явны. Важно отметить, что большая часть клеток эпителия Барретта — стабильные клетки, не подвергающиеся злокачественному перерождению. Однако некоторые клетки, обычно кишечного типа, приобретают увеличенный пролиферативный индекс и трансформируются, экспрессируя онкогенный фенотип. Они заметно различаются и экспрессируют онкогены, например c-erbB2. Аномалии клеточного цикла часто можно встретить во время раннего злокачественного перерождения. Клетки мобилизуются из фазы G0 в фазу G1, утрачивают переход G1-S, большее количество клеток пребывает в фазе G2 . Циклины, как регуляторы клеточного цикла, редко подвергаются избыточной экспрессии в аденокарциномах пищевода . Регуляция клеточного цикла представляет собой также функцию p53, поскольку он — «защитник генома». Любое повреждение ДНК активирует p53, который останавливает клеточный цикл в G1-S фазе и стимулирует восстановление нуклеиновых кислот. Мутантный p53s неактивен, его накопление — основа для обнаружения белка иммуногистохимическими методами. Определение белка p53 при пищеводе Барретта и раке в настоящее время признано точным методом. Его не обнаруживают в эпителии без диспластических изменений, но он присутствует в 9% образцов неясной или высокодифференцированной дисплазии, в 55% низкодифференцированной дисплазии и в 87% карцином . Это показывает, что p53 может быть пригодным прогностическим маркером. У пациентов с высокодифференцированной дисплазией и экспрессией p53 более вероятна прогрессия до низкодифференцированной дисплазии или, более того, до карциномы. Если экспрессии нет, менее вероятна дальнейшая злокачественная дегенерация. Поэтому пациенты с неясной высокодифференцированной дисплазией и экспрессией p53 должны находиться в дальнейшем под более строгим контролем. Следует особо подчеркнуть, что не все аденокарциномы пищевода экспрессируют p53, и у пациентов без экспрессии возможно развитие рака.
Предпринимают попытки найти другие молекулярные и гистологические маркеры для идентификации пациентов с высоким риском злокачественной трансформации. Анализ состава ДНК с использованием проточной цитометрии показывает, что анэуплоидия или увеличение G2/тетраплоидной фракции связаны с увеличением риска злокачественной прогрессии . Другой ключевой момент в неопластической прогрессии — потеря клетками способности к адгезии с неправильной экспрессией адгезивных молекул. В наибольшей степени снижается экспрессия E-кадерина с определением катенинов в ядре, поскольку слизистая оболочка становится более злокачественной .
Дисплазия: естественное развитие
Патогенез злокачественной прогрессии при пищеводе Барретта — ключевой момент, но все еще остаются вопросы, ответы на которые не получены. Их несколько. Во-первых, мы должны спросить, у какой доли больных, имеющих предоперационный гистологический диагноз низкодифференцированной дисплазии пищевода, обнаруживают инвазивный рак во время операции. Эта группа пациентов избирательна, поскольку из нее исключены пациенты, не пригодные для расширенного хирургического вмешательства с удалением пищевода. В некоторых исследованиях до 50% пациентов с предоперационным диагнозом низкодифференцированной дисплазии имеют карциному. Это подтверждает важность точной гистологической оценки и применения строгого протокола биопсии.
Биопсия при дисплазии пищевода
У пациентов с дисплазией следует забирать биоптат в соответствии с протоколом. Большие 9-миллиметровые открытые биопсийные щипцы следует применять с отсосом и методикой вращения (поворот и засасывание) для получения наибольшего размера биоптата слизистой оболочки. Поэтому следует использовать эндоскоп с большим каналом. После тщательной идентификации всех ориентиров берут биоптат сегмента Барретта из наиболее нижней точки, расположенной выше места перехода плоского эпителия в цилиндрической. Образцы следует брать из всех мест, где видны изменения слизистой оболочки и где до этого была обнаружена низкодифференцированная дисплазия. Биоптаты берут из всех четырех квадрантов пищевода с шагом 2 см. Следует предположить, что распространение низкодифференцированной дисплазии может быть важным фактором развития карциномы, но еще не существует согласованных критериев для определения распространения в биоптате. В настоящее время показано, что распространение низкодифференцированной дисплазии не предсказывает наличия незаподозренной карциномы при эзофагоэктомии. Количество образцов может быть (и часто должно быть) более 50.
Пациенты, подвергающиеся такому инвазивному наблюдению, могут быть уверены, что рак (если он у них разовьется) будет обнаружен очень рано, а затем будет своевременно выполнена эзофагоэктомия. Если низкодифференцированную дисплазию считать показанием к эзофагоэктомии, тогда правомерно утверждать, что некоторым пациентам с дисплазией, занимающей маленькую площадь, можно провести профилактическую эзофагоэктомию. К сожалению, некоторые из этих пациентов умирают от послеоперационных осложнений . В одном исследовании операционной смертности пациентов, оперированных по поводу низкодифференцированной дисплазии пищевода, летальность достигала 14%, с отсутствием смертельных исходов при незамеченном раке. Не может быть сомнений, что пациенты, подвергающиеся наблюдению и имеющие обнаруженный при этом наблюдении рак, будут иметь более долгую выживаемость, чем пациенты, у которых рак обнаружили из-за появившихся симптомов . Поэтому продолжаются споры относительно того, что считать конечной точкой наблюдения: первоначальный диагноз низкодифференцированной дисплазии, персистирующую низкодифференцированную дисплазию или окончательный диагноз инвазивного рака.
Несмотря на сложности анализа, следует попытаться выяснить, всегда ли низкодифференцированная дисплазия прогрессирует в рак за время жизни пациента. Данные исследований сбивают с толку и неточны. Наиболее важное и информативное одиночное исследование включало 58 пациентов с низкодифференцированной дисплазией . Эти пациенты были тщательно осмотрены и подвергнуты биопсии со строгим соблюдением протокола. У 7 из них отмечена прогрессия во внутрислизистый рак за средний период наблюдения 38 мес, а у 21 состояние оставалось стабильным (низкодифференцированная дисплазия пищевода) в течение 32 мес наблюдения. Мы не можем предположить, что у всех пациентов будет прогрессия в рак из низкодифференцированной дисплазии. Более недавнее и считающееся провокационным исследование показало, что только у 12 из 75 пациентов с низкодифференцированной дисплазией развился рак за период наблюдения 7,3 года. Это исследование важно, поскольку авторы исключили сопутствующий, но не распознанный рак, путем исключения пациентов, у которых рак был обнаружен в течение первого года интенсивного наблюдения. Ситуация с пациентами, имеющими высокодифференцированную дисплазию пищевода, еще более запутана. У некоторых будет развиваться карцинома без обнаружения низкодифференцированной дисплазии, а у некоторых состояние будет регрессировать до метаплазии. Также остается еще один вопрос: может ли низкодифференцированная дисплазия регрессировать. К сожалению, данные недостаточно ясны. В некоторых исследованиях зарегистрировано, что низкодифференцированная дисплазия может самопроизвольно исчезать. Но мы должны оставаться осторожными в этом вопросе, поскольку возможны ошибки с образцами и необходимо долгосрочное наблюдение.