Адренолейкодистрофия (AЛД) поражает нервную систему, кору надпочечников и семенники в результате мутации гена ABCD1. Заболевание встречается примерно у одного на 20 000 человек. ABCD1 ген находится на Х-хромосоме и кодирует пероксисомальный белок АТФ-связывающего кассетного транспортера D1, ответственный за перемещение жирных кислот с очень длинной цепью (ЖКДЦ). На сегодняшний день было зарегистрировано более 460 различных мутаций гена. АЛД имеет различные фенотипы: детская церебральная адренолейкодистрофия (цАЛД), церебральная ювенильная форма, взрослая церебральная форма, аденомиелонейропатия (АМН) и изолированная болезнь Аддисона-Шильдера. В настоящее время ещё не выявлена связь между типом мутации и фенотипом, поэтому невозможно предсказать вероятное развитие болезни у конкретного человека . При цАЛД 5-летняя выживаемость от появления первых клинических признаков воспаления нервной ткани составляет 59%.
До сих пор не существует эффективного поддерживающего лечения при цАЛД. Ранее прибегали к обезжиренной диете с ограничением жирных кислот с очень длинной цепью, в сочетании с липидными добавками, известными как масло Лоренцо, нормализующего концентрацию ЖКДЦ в крови. Однако этот метод лечения не оказывал эффекта на прогрессирование церебрального воспаления при уже начавшемся процессе. Единственное, приводящее к снижению скорости прогрессирования церебрального воспаления и демиелинизации, лечение – применение гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Были проведены исследования эффективности ГСК, а также выявлено различие долгосрочной перспективы выживания больных на ранней стадии и при выраженных изменениях тканей мозга, определяемого на МРТ. Крайне необходимо раннее выявление детей, в частности мальчиков, у которых может развиться ЦАЛД.
Хотя считается, что цАЛД обусловлено инфильтративным воспалением нервной ткани, не был проведен комплексный анализ потенциальных медиаторов воспаления, связанных с цАЛД. В предшествующей работе в посмертных образцах пораженной цАЛД ткани головного мозга, измерялся уровень воспалительных цитокинов: ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-4, ИЛ-6 и гамма-интерферон. Уровни мРНК цитокинов были ниже, чем в образцах, полученных от больных рассеянным склерозом, и были близки к уровню экспрессии в здоровом белом веществе.
Материалы и методы. В исследовании участвовало 36 больных цАЛД среднего возраста 8,3лет. За 2 — 6 месяцев до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в Университете Миннесоты у всех взяты образцы ликвора. Всем больным было проведено МРТ-исследование.
В контрольную группу вошли 22 педиатрических больных острым лимфобластным лейкозом среднего возраста 7,4 лет, и 25детей среднего возраст 6,8 лет, которым в анамнезе проводилась интратекальная химиотерапия метотрексатом, 3 месяца поддерживающая терапия, и на момент исследования без признаков болезни в ликворе. Образцы ликвора были получены до введения метотрексата. Поскольку получение образцов ликвора от здоровых детей сопряжено с рисками, «здоровая» группа контроля отсутствует, и данные были взяты из ранее опубликованных работ.
У мальчиков с цАЛД до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток собрано большое количество образцов сыворотки крови и спинномозговой жидкости. Всесторонний анализ цитокинов был проведен с помощью панели воспалительных цитокинов Luminex. Панель включала: ЕСА-78, bFGF, GM-CSF, IFN-гамма, ИЛ-1альфа, IL-1beta, IL-1ra, IL-2, ИЛ-4, ИЛ- 5, IL-6, IL-8, Ил-10, Ил-17, MCP-1, MIP-1альфа, MIP-1beta, RANTES, TNF-альфа, TPO, и VEGF, SDF-1альфа. В итоге, проводилось измерение уровня 23 различных цитокинов в ликворе и сыворотке крови мальчиков с церебральной АЛД и без АЛД.
Результаты. У мальчиков с цАЛД в спинномозговой жидкости было выявлено значительное повышение: ИЛ-8 (29,3 ± 2,2 против 12,8 ± 1,1 пг / мл, р = 0,0001), ИЛ-1ra (166 ± 30 против 8,6 ± 6,5 пг / мл, р = 0,005), MCP-1 (610 ± 47 против 328 ± 34 пг / мл, р = 0,002) и MIP-1b (14,2 ± 1,3 против 2,0 ± 1,4 пг / мл, р <0,0001) по сравнению с контрольной группой. Только в сыворотке крови был повышен SDF-1 (2124 ± 155 против 1175 ± 125 пг / мл, р = 0,0001). Выявленные в ликворе IL-8 и MCP-1b коррелировали со шкалой тяжести изменений на МРТ Лоеса (р = 0,04 и р = 0,008 соответственно), также как и уровень SDF-1 в сыворотке крови (р = 0,002). Общий белок в спинномозговой жидкости был значительно повышен у мальчиков с цАЛД и коррелировал как с ИЛ-8, MCP-1b (р = 0,0001 для обоих), так и со шкалой тяжести изменений на МРТ (р = 0,0007).
Уровень IL-8, IL-1ra, MIP-1b и общий белок в спинномозговой жидкости были значительно выше у пациентов с цАЛД; а в ликворе уровень IL-8, MCP-1b и общего белка коррелировал с тяжестью заболевания по МРТ.
На сегодняшний день это исследование является самым крупным при цАЛД, которое выявило изменение уровней цитокинов в ликворе, и дальнейшее определение этих ключевых цитокинов поможет понять прогрессирования заболевания и, возможно, приведет к созданию лечения.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.