Лечение амилоидоза, прогноз жизни

Основные направления лечения амилоидоза:

• уменьшение синтеза белков-предшественников;
• рассасывание отложений амилоида;
• симптоматическое лечение проявлений амилоидоза.

Теоретическим обоснованием современного лечения амилоидоза является так называемая концепция «предшественник — продукт», в основе которой лежит идея о том, что дальнейший рост амилоидных депозитов останавливает­ся по мере прекращения поступления необходимого белка-предшественника. Соответственно, при АА-амилоидозе необходимо уменьшение циркулирующего SAA, для AL — легких цепей иммуноглобулинов, для ATTR — мутантного транстиретина, для диализного амилоидоза — бета₂-микроглобулина.

Лечение АА-амилоидоза

Основой стратегии лечения АА-амилоидоза является активное воздействие на основное заболевание с целью снижения амилоидогенного стимула — умень­шения уровня циркулирующего белка-предшественника SAA. Интенсивное лечение, позволяющее снизить уровень SAA менее чем до 4-10 мг/л, может остановить амилоидогенез и индуцировать постепенное улучшение почечной функции и исчезновение амилоидных депозитов. При хронических инфекци­онных заболеваниях и туберкулезе это успешная антибактериальная терапия, при остеомиелите — хирургическое лечение, при воспалительных ревмати­ческих заболеваниях — эффективное и стойкое подавление воспалительного процесса.

Применение колхицина позволило значительно улучшить прогноз у пациен­тов со средиземноморской лихорадкой. Этот препарат не только урежает реци­дивы болезни, но и существенно снижает риск развития амилоидоза. Механизм действия препарата до сих пор точно не установлен. Элиминация амилоидных депозитов вероятнее опосредована супрессией воспалительного ответа и вы­работки SAA, чем воздействием на другие звенья амилоидогенеза. Колхицин применяется также для лечения амилоидоза у больных с РА, АС, воспалитель­ными заболеваниями кишечника (ВЗК), ПсА. Имеются данные как о положительном эффекте в виде уменьшения признаков нефротического синдрома и азотемии, так и о безуспешном применении этого препарата.

У больных с воспалительными ревматическими заболеваниями, осложненны­ми АА-амилоидозом, определенный эффект дают алкилирующие цитостатики, в частности лейкеран. Препарат оказывает иммунодепрессивное, антипролиферативное, антивоспалительное воздействие. Лейкеран с успехом применял­ся у больных с АА-амилоидозом при РА, ПсА, в том числе с псориатическим спондилоартритом. Лечение лейкераном в дозе 2-8 мг/сут приводило к стаби­лизации амилоидных депозитов, уменьшению проявлений нефротического син­дрома и увеличивало 5-летнюю выживаемость пациентов до 80-90%.

Диметилсульфоксид (ДМСО) при пероральном приеме продемонстрировал положительный эффект у больных с амилоидозом при РА, АС, ПсА на разных стадиях заболевания, препятствуя его развитию и способствуя регрессии уже имеющихся депозитов. Примерно через 3 мес приема у больных отмечалось уменьшение протеинурии, повышение клубочковой фильтрации, снижение азотемии. Этот метод лечения отли­чается хорошей переносимостью, редко возникают тошнота и отвращение к за­паху препарата. В этом случае рекомендуется разводить препарат фруктовым соком или мятой.

Определенные надежды в лечении АА-амилоидоза связаны с развитием и внедрением в практику средств биологической терапии, в частности ингибито­ров ФНО-а. Теоретическим обоснованием этого лечения являются данные о том, что ФНО-а индуцирует синтез SAA в гепатоцитах в процессе острофазового отве­та, способствуя формированию амилоидных фибрилл. Первым препаратом такого типа, нашедшим применение при ряде ревматических заболеваний и амилои­дозе, стал инфликсимаб (ремикейд). Инфликсимаб с высокой специфичностью связывает как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах ФНО-а. Имеются обнадеживающие данные о позитивном воздействии инфликсимаба на течение АА-амилоидоза у пациентов с различными воспалительными ревма­тическими заболеваниями: РА, АС, ювенильным хроническим артритом (ЮХА), артритом при ВЗК. У большинства пациентов при лечении амилоидоза отмечалось быстрое и стойкое сни­жение протеинурии, увеличение клубочковой фильтрации, а также прекраще­ние формирования амилоидных депозитов по данным сцинтиграфии с меченным ¹²³I SAP. Инфликсимаб дает эффект также у больных с ССЛ, воздействуя на час­тоту и выраженность приступов и предотвращая развитие амилоидоза.

Перспективы лечения и профилактики АА-амилоидоза, ассоциированного с другими аутовоспалительными синдромами (TRAPS, CAPS), также связаны с генно-инженерными биологическими препаратами. Существенно улучшить прогноз у пациентов с CAPS, причиной гибели которых является АА-амилоидоз, позволило применение рекомбинантного растворимого рецептора к IL-1 — анакинры. Имеются данные об эффективности этанерцепта при синдроме TRAPS. Этанерцепт продемонстрировал эффективность при лечении АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим сподилитом. Ha фоне лечения отме­чалось не только улучшение клинических параметров воспалительного процесса, но и снижение протеинурии и сывороточного креатинина.

Опубликовано несколько сообщений об успешном лечении АА-амилоидоза при ревматических заболеваниях тоцилизумабом (актемрой). Препарат пред­ставляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору IL-6. При назначении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели у пациентов с РА, ЮХА и амилоидозом кишечника наблюдалось быстрое, иногда «драматическое» улучшение в виде прекращения диареи, уменьшения и даже исчезновения амилоидных депозитов, снижения активности основного заболе­вания.

Среди перспективных подходов к лечению амилоидоза-АА следует отметить непосредственное воздействие на фибриллообразование и формирование амило­идных депозитов. Таким свойством обладает ряд низкомолекулярных сульфа­тов, конкурирующих с гликозаминогликанами и препятствующих их взаимо­действию с амилоидным белком. Таким образом предотвращается образование амилоидных фибрилл. В 2007 г. опубликованы данные многоцентрового иссле­дования оценки эффективности и безопасности препарата эпродизат (фибриллекс) у пациентов с АА-амилоидозом и почечной недостаточностью. Это отрица­тельно заряженная сульфатированная молекула, напоминающая по структуре гепарин-сульфат. Конкурируя с гепарин-сульфатом, фибриллекс предотвращает сшивание амилоидных полипептидных цепей, их полимеризацию и депониро­вание. Продемонстрировано снижение прогрессирования ХПН на фоне лечения фибриллексом. Разрабатываются также препараты, способс­твующие димеризации молекулы SAP и быстрому клиренсу комплексированного протеина.

Лечение AL-амилоидоза

До 1990 г. эффективного лечения амилоидоза-AL не было. Первой схемой, поз­волившей увеличить продолжительность жизни больных с 6-9 до 18 мес, было предложенное в 1996 г. сочетание мелфалана и преднизолона. Однако данное лечение оказалось эффективным лишь у 25% пациентов. Кроме того, продолжи­тельность эффекта не превышала 6-8 мес. В настоящее время предпочтительной терапией считается применение высоких доз мелфалана (200 мг на 1 м² поверх­ности тела) в сочетании с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови. Данная схема лечения дает высокий гематологический и ор­ганный ответ — 83%, выживаемость больных составляет 7,8 лет, 5-летняя выжи­ваемость — 61%. Одна из основных проблем этой схемы — высокий показатель ассоциированной с терапией смертности — 12-13%. Существуют и другие схемы лечения AL-амилоидоза: средние дозы мелфалана в сочетании с трансплантаци­ей стволовых клеток, высокие дозы мелфалана в сочетании с дексаметазоном, талидомид с дексаметазоном. В небольших исследованиях продемонстрирова­на эффективность 2-3-х циклов индукционной терапии перед основной схемой с использованием винкристина, доксорубицина и дексаметазона. В таблице представлены основные схемы лечения AL-амилоидоза.

При миелома-ассоциированном амилоидозе в последние годы применяются схемы, включающие бортезомиб, — ингибитор протеасом, обладающий избира­тельной цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток. Бортезомиб назна­чается как в качестве монотерапии, так и в комбинации с дексаметазоном, доксорубицином в разных режимах в качестве индукционной терапии.

Важной составляющей лечения амилоидоза является симптоматическая терапия. Она позволяет улучшить качество жизни пациентов и со­здать своеобразный мост до наступления эффекта патогенетической терапии, хотя в ряде случаев, особенно при полисистемном поражении, достигнуть успеха достаточно сложно.

Лечение ATTR-амилоидоза

Основным подходом к лечению ATTR-амилоидоза в настоящее время явля­ется трансплантация печени — органа, в котором синтезируется транстиретин. Трансплантация печени приводит к улучшению вегетативных функций (сфинктерных, кишечных расстройств, ортостатической гипотонии). Однако при раз­витии периферической нейропатии с необратимыми дегенеративными наруше­ниями нервных стволов добиться регресса не удается.

В последние годы с успехом разрабатываются медикаментозные методы лече­ния амилоидоза. В основе одного из них лежат стабилизация нативной структуры белка-предшественника и предотвращение его трансформации в белок амилоида. Таким свойством обладает находящийся на стадии исследования пре­парат дифлюнизал, молекула которого соединяется с тироксинсвязывающим кон­цом TTR-тетрамера, стабилизируя протеин и препятствуя его тенденции к транс­формации в складчатую амилоидную конфигурацию.

На животных моделях продемонстрирована способность доксициклина провоцировать деградацию амилоидных фибрилл при ATTR-амилоидозе.

Лечение AH-амилоидоза

Определенные перспективы в лечении AH-амилоидоза связываются с со­зданием новых диализных мембран, пропускающих AH-микроглобулин, а также с использованием прямой гемоперфузии и гемодиафильтрации. Своевременная трансплантация почки позволит избежать аккумуляции AH-микроглобулина и уменьшить риск развития амилоидоза. Однако у пациентов с уже развившимся амилоидозом клинические проявления сохраняются после трансплантации.

При запястном туннельном синдроме применяется хирургическая декомпрес­сия срединного нерва. Для уменьшения боли в суставах используются НПВП.

Японскими авторами опубликованы данные об эффективности лазерной деструкции амилоидных фибрилл бета₂-микроглобулина. Метод предлагается как для предотвращения отложения амилоида, так и для разрушения имеющих­ся депозитов.

Прогноз при амилоидозе

Прогноз жизни при амилоидозе зависит от характера расположения амилоидных депозитов и степени повреждения органов-мишеней. В любом случае в отсутствие лечения заболевание неуклонно прогрессирует. При естественном течении AL- амилоидоза продолжительность жизни составляет в среднем 1-2 года. Наиболее низкая выживаемость ассоциирована с развитием застойной сердечной недоста­точности (6 мес) и синдрома мальабсорбции (7,7 мес), при периферической поли­нейропатии — 56 месяцев, при нефротическом синдроме — 17 месяцев (данные клиники Мэйо). Прогноз при АА-амилоидозе зависит от природы основного заболевания и возможности его контроля. Своевременная и активная терапия воспалительного заболевания способна замедлить прогрессирование амилоидоза, а иногда уменьшить отложения амилоида.