Флумазенил

Флумазенил — блокатор рецепто­ров бензодиазепинов, обладающий слабым стимулирующим действием на эти рецепторы у животных и людей.

Бензодиазепиновые рецепторы модулируют дейст­вие ГАМК на ГАМКА-рецепторы, увеличивая частоту открывания каналов хлора, что ведет к гиперполяризации. Стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов (диазепам) вызывают активацию этих рецеп­торов, обратные агонисты связываются с рецепторами и снижают их конститутивную активацию, блокаторы (флумазенил) конкурентно свя­зываются с рецепторами, не влияя на их функцию, но препятствуют присоединению стимуляторов, обратных агонистов. С помощью позитронно-эмиссионной томографии обнаружено, что введение 1,5 мг флумазенила приводит к инактивации 55% рецепторов, а 15 мг блокируют практически все бензодиазепиновые рецепторы.

Действие флумазенила при приеме бензодиазепинов в терапевтических дозах

Исследования на добровольцах показали, что флумазенил устраняет действие бензодиазепинов. Эффект флумазенила зависит от дозы, на­чинается через несколько минут после введения препарата, достигая максимальной силы через 6—10 мин. В большинстве случаев действие бензодиазепинов полностью прекращается после в/в введения 1 мг флумазенила. При назначении бензодиазепинов для премедикаиии флумазенил успешно купирует их влияние, а также частично уменьша­ет амнезию и когнитивные нарушения, не оказывая побочных эффектов. Действие бензодиазепинов возобновляется через 20— 120 мин за­висимо от дозы и фармакокинетики, а также дозы флумазенила. Поэтому за больными наблюдают; при необходимости повторно вводят флумазенил.

Редко возможны парадоксальные реакции на бензодиазепины. Механизм до конца неясен; вероятно, определенную роль игра­ет растормаживание. Лечение при таких реакциях включает повыше­ние дозы бензодиазепинов, добавление других препаратов (наркотиче­ских анальгетиков, дроперидола), прекращение процедуры, введение флумазенила (0,5 мг в/в полностью купирует парадоксальные реакции при эндоскопии).

Флумазенил не всегда устраняет вызванное бензодиазепинами угне­тение дыхания. При исследовании угнетения дыхания после в/в введе­ния мидазолама флумазенил способствовал быстрому пробуждению больных, но не повышал минутный объем дыхания и оксигенацию кропи. Поэтому при гиповентиляции на фоне бензодиазепинов приме­няют обычные методы — ингаляции кислорода, поддержание прохо­димости дыхательных путей, вентиляцию дыхательным мешком, при необходимости — интубацию трахеи.

Действие флумазенила при передозировке бензодиазепинов

Вопрос о применении флумазенила при передозировке бензодиазепи­нов остается спорным. Основной аргумент против использования флумазенила в том, что отравление бензодиазепинами редко приводит к серьезным осложнениям и смерти. Сторонники применения флумазенила утверждают, что он позволяет избежать ненужных методов диаг­ностики. Показания к назначению флумазенила определяют после уточнения факторов риска у больных в коме. Группа низкого риска — больные с угнетением ЦНС без нарушения основных физиологических показателей, неврологических функций, не принимавшие трициклические антидепрессанты (по данным анам­неза или ЭКГ), без эпилептических припадков и длительного приема бензодиазепинов в анамнезе. Все остальные больные — груп­па высокого риска. У больных низкого риска флу­мазенил дает хорошие результаты, позволяя достичь пробуждения без развития побочных эффектов. У больных из группы высокого риска сознание часто восстанавливается не полностью, возможны эпилепти­ческие припадки. К сожалению, большинство больных с передозиров­кой бензодиазепинов попадают в группу высокого риска. В отдельных случаях назначение флумазенила может принести пользу, но применение его у всех больных не рекомендуется.

Побочные эффекты

Исследования на добровольцах показали безопасность флумазенила, в том числе при назначении после премедикации, однако возможность провоцирования эпилептических припадков у больных с бензодиазепиновой зависимостью, развития аритмий при одновременном прие­ме аритмогенных препаратов и возобновление действия бензодиазепи­нов через определенное время ограничивают его применение. Эти по­бочные эффекты нечасты, но всегда необходимо учитывать возмож­ность их развития. Общепринятые рекомендации:

• флумазенил не за­меняет обычной интенсивной терапии;
• до введения флумазенила необходимо устранить гипоксию и артериальную гипотонию;
• флу­мазенил назначают в низкой дозе, при необходимости постепенно по­вышая ее;
• флумазенил противопоказан при эпилептических при­падках (даже в анамнезе) и мышечных подергиваниях, а также при передозировке антидепрессантов;
• флумазенил должны применять только опытные специалисты.

Возможно, что при­менение малых доз (< 1 мг) позволит заблокировать достаточное число бензодиазепиновых рецепторов и снизить риск абсти­нентного синдрома и эпилептических припадков.

Флумазенил противопоказан при передозировке препаратов, спо­собных вызвать эпиприпадки, аритмии, а также при приеме теофиллина, карбамазепина, хлоралгидрата, хлорохина и от­равлении хлорзамещенными углеводородами. Флумазенил не приме­няют при подозрении на отравление трициклическими антидепрес­сантами на основании данных анамнеза, осмотра или изменений ЭКГ. Эпилептические припадки, вызванные флумазенилом, хорошо поддаются ле­чению бензодиазепинами (диазепамом илилоразепамом) в терапевти­ческой дозе.

Способ применения, дозы флумазенила

Наиболее целесообразно вводить флумазенил в/в по 0,1 мг/мин; общая доза не должна быть больше 1 мг. Действие бензодиазепинов может возобновиться через 20—120 мин, что нередко требует повторного введения флумазенила. После насыщающей дозы часто переходят на непрерывную инфузию флумазенила в физио­логическом растворе или глюкозе со скоростью 0,1 —1,0 мг/ч.

Лекарственные формы

Флумазенил выпускают в виде раствора 0,1 мг/мл, со­держащего эфиры параоксибензойной кислоты, во флаконах 5, 10 мл.