Лечение ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита проводится следующими классами препара­тов: нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, ингибиторы циклооксигеназы-2 — ЦОГ-2, базисные противовоспалительные пре­параты — БПВП, глюкокортикоиды и биологические препараты.

Поскольку деструктивные изменения суставов и, как следствие, функциональ­ные нарушения быстро развиваются, в настоящее время все большее внимание уделяется лечению ревматоидного артрита на ранних стадиях. Такой активный подход стал возможным благодаря увеличению терапевтического арсенала за прошедшее десятилетие.

Группы препаратов

НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 назначают прежде всего как симптоматическое лечение ревматоидного артрита для облегчения боли и как сопутствующую терапию из-за противовос­палительного и болеутоляющего действия. БПБП — группа терапевтических агентов, которые уменьшают симптомы ревматоидного артрита, а также замедляют прогрессирование деструктивных изменений суставов. Это основной класс лекарств для лечения ревматоидного артрита, они необходимы практически всем пациентам. Препарат относят к БПВП, если он способен замедлить прогресси­рование болезни.

Биологические препараты — структурные аналоги естественных молекул (например, моноклональных антител), направленные на специфические пато­генные медиаторы воспаления и повреждения суставов. По результатам крупных клинических испытаний было показано значительное подавление прогресси­рования деструктивных изменений суставов при назначении биологических препаратов, поэтому их также относят к БПВП.

Глюкокортикоиды — универсальные агенты с мощным противовоспалитель­ным действием, которые представляют еще один класс лекарственных препаратов. Их рекомендуют в различных клинических ситуациях для контроля активности болезни, но применение ограничено выраженной токсичностью при длительном использовании. Для оптимального подавления активности болезни у отдельного пациента описанные различные классы препаратов час го объединяются в схеме комбинированного лечения.

Принципы лечения

При проведении лечения ревматоидного артрита следуют нескольким принципам. Наиболее важно, чтобы решения о назначении препаратов основывались на точной оценке активности болезни. Нет никаких особых стандартов оптимального лече­ния данного заболевания, но основой для определения необходимости изменения режима печения или для оценки достижения адекватного ответа на лечение у кон­кретного пациента служат результаты измерений, описанных выше. Заключения о назначении лечения формулируются опытным врачом-клиницистом с учетом улучшения состояния больного и риска токсичности препарата. Цели тера­пии заключаются в уменьшении или устранении боли и припухлости суставов, предотвращении их деструктивных изменений, минимизации функциональных нарушений и поддержании возможности полноценного функционирования. В настоящее время решения о схеме лечения в значительной степени принимаются эмпирически из-за отсутствия надежных биомаркеров, на основании которых можно подбирать индивидуальный план лечения каждому пациенту. Именно поэтому обычно для лечения всех пациентов с ревматоидным артритом назначают одинаковые препараты.

Стандартом лечения ревматоидного артрита признано назначение БПВП в первые 3-6 месяцев начала болезни, при этом чаще всего назна­чают метотрексат (из-за его доказанной клинической пользы, хорошо понятной долгосрочной эффективности и профиля токсичности). Кроме того, он эффектив­но комбинируется с большинством других БПВП. С другой стороны, для лечения больных с менее тяжелыми формами данного заболевания применяют сульфасалазин и гидроксихлорохин. В ранних стадиях болезни для быстрого контроля симптомов ревматоидного артрита и в качестве связующего звена между началом лечения БПВП и началом их действия (которое часто задерживается на несколько меся­цев) назначают глюкокортикоиды.

Обычно пациентам с умеренными и тяжелыми формами заболевания первоначально назначают метотрексат. При более легких формах забо­левания можно использовать гидроксихлорохин или сульфасалазин, а в случае необходимости, в зависимости от ответа и прогрессирования болезни, перейти к терапии метотрексатом. При хорошей переносимости метотрексата для обеспечения опти­мального контроля над активностью болезни его доза может увеличиться с 10 до 25 мг/нед. Комбинированная терапия БПВП используется у больных с неадекватным ответом на монотерапию метотрексатом. Если метотрексат не дает должного результата, назначают другой БПВП, например лефлуномид или ингибитор ФНО-а.

Ремиссия является основной целью лечения ревматоидного артрита, но при исполь­зовании стандартной монотерапии БПВП она обычно недостижима. Поэтому рекомендовано проведение более эффективного комбинированного лече­ния, например одновременное назначение метотрексата, гидроксихлорохина и сульфасалазина. Метотрексат также часто рекомендуют с блокаторами ФНО-а — этанерцепт, инфликсимаб или адалимумаб. Другие различные ком­бинации БПВП с метотрексатом (в качестве основного препарата) также более эффективны, чем прием одного метотрексата. Следует отметить, что полная ремиссия часто недостижима, несмотря на применение оптимального режима лечения, полученного опытным путем. Эмпирическим подходом в лечении ревматоидного артрита служит так называемый метод постепенного увеличения дозы, при котором кон­центрации БПВП постепенно увеличивают до дпетижения адекватного контроля симптомов. Поскольку метотрексат — часто первый препарат дан­ной группы, назначаемый для лечения ревматоидного артрита, терапию им обычно продолжают, когда другой БПВП или биологический препарат добавляется для повышения эффек­тивности. В некоторых случаях, если у пациента не отмечено даже частичного клинического ответа или при выявлении побочных эффектов, метотрексат отме­няют. С другой стороны, может быть использован метод поэтапного уменьшения числа препаратов, при котором в начале болезни для достижения максимального клинического эффекта одновременно начинается комбинированный прием двух-трех БПВП. Неудобство этого подхода в том, что некоторых пациен­тов с благоприятным прогнозом можно «перелечить» и подвергнуть воздействию нежелательных побочных эффектов. Следуя этой парадигме, пациентам, достиг­шим стойкою клинического улучшения, отменяют некоторые препараты, пере­водя на менее интенсивный режим, который еще обеспечивает контроль болезни. Этот подход также обозначается как индукционная терапия и основывается на идее, согласно которой интенсивное лечение в ранних стадиях развития болезни может изменить ее течение, что является привлекательной особенностью этой стратегии. Про­должается анализ клинической эффективности и безопасности индукционных режимов лечения.

Успешное лечение ревматоидного артрита зависит от детального знания действия раз­личных препаратов, включая их фармакокинетику, взаимодействия с другими препаратами, побочные эффекты и мониторинг. Ниже описаны наи­более значимые характеристики отдельных БПВП, биологических препаратов. В испытаниях ответ на лечение обычно определяют по критериям улучшения Американской коллегии ревматологов (АСК). которые основаны на определении количества болезненных суставов, оценке боли самим пациентом, общей оценке активности болезни, оцен­ке функциональных нарушений и острофазовых показателей (СОЭ). Ответ АСК20 определяют как уменьшение количества болезненных суставов на 20% плюс улучшение, по крайней мере, трех из пяти других показа­телей болезни на 20% (пограничное минимальное значение для описания улуч­шения состояния, описывающее эффективность препарата, а не эффект плацебо).

Базисные противовоспалительные препараты

Центральное место среди БПВП занимает метотрексат. Он ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, необходимый для синтеза ДНК. Ранее считалось, что терапевтическое действие метотрексата основано на подавлении пролиферации лимфоцитов. На сегодняшний день принято считать, что механизм действия метотрексата наиболее вероятно обусловлен его противо­воспалительной активностью, хотя остаются неясными специфические этапы этого процесса. Внутри клеток метотрексат преобразуется в полиглутаматную форму, которая ингибирует фермент 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотидтрансформилазу. Этот ферментативный блок приводит к внутриклеточному накоплению данного фермента и к внеклеточной секреции аденозина. Аденозин связывается со специфическими рецепторами на поверхности лимфоцитов, моно­цитов и нейтрофилов и подавляет воспалительные процессы. Метотрексат также ингибирует неоваскуляризацию, активность и адгезию нейтрофилов, синтез ИЛ-1 и ИЛ-8 стимулированными мононуклеарньыи клетками периферической крови и выработку ФНО- а стимулированными периферическими Т-клетками.

Метотрексат принимают внутрь (наиболее удобный вариант) или в виде под­кожных инъекций (для уменьшения токсических реакций со стороны ЖКТ и увеличения биодоступности препарата). Начальные дозы метотрексата варьируют от 7,5 до 15 мг еженедельно, для лучшего контроля динамики болезни они могут быть увеличены до дозы 25 мг еже­недельно. Еженедельная терапия метотрексатом уменьшает признаки ревматоидного артрита и замедляет скорость его прогрессирования, фиксируемого при рентгенологиче­ском исследовании. При монотерапии метотрексатом АСЕ20 ответ наблюдается в 60% случаев, что сравнимо с другими самыми эффективными БПВП. Вследствие известного тератогенного влияния метотрексата женщины во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом должны применять соответствующие контрацептивные пре­параты. Поскольку метотрексат частично выводится через почки, его обычно не назначают пациентам с концентрацией креатинина сыворотки выше 2,0 мг/дл. Часто при наличии почечной недостаточности происходит подавление функций костного мозга. Кроме того, метотрексат вызывает увеличение концентрации трансаминаз сыворотки и в редких случаях приводит к фиброзу печени. Всем пациентам, принимающим метотрексат, рекомендуется периодический лабора­торный контроль перечисленных показателей крови и ферментов печени.

Лефлуномид (препарат для приема внутрь, альтернативный метотрексату) принят для лечения ревматоидного артрита в 1997 г. Он ингибирует деги­дрогеназу оротовой кислоты — фермент, вовлеченный в синтез пиримидина. Лефлуномид принимают раз в день по 10-20 мг. Отличительная особенность его фармококинетики — продолжительный период полувыведения активного метаболита, который варьирует от 15 до 18 дней. Лефлуномид по актив­ности достоверно превосходит плацебо (сходно с метотрек­сатом или сульфасалазином), кроме того, он достоверно уменьшает структурные повреждения суставов. Его применение до некоторой степени ограничено побоч­ными эффектами со стороны ЖКТ и тератогенным потенциалом. Подобно метотрексату лечение лефлуномидом может приводить к увеличению концентрации сывороточных трансаминаз поэтому необходимо проводить регулярное тестирование активности ферментов печени.

Гидроксихлорохин уменьшает признаки ревматоидного артрита. Обычно их назначают для лечения умеренных форм и в комбинации с другим БПВП. Механизм действия гидроксихлорохина полностью не выяснен, но частично его действие обусловлено концентра­цией внутри клеток, преимущественно в кислых цитоплазматических пузырьках. Накопление гидроксихлорохина в лизосомах увеличивает pH внутри пузырька и, таким образом, влияет на процессы аутоантигенных белков. Клиническая эффек­тивность гидроксихлорохина показана в исследовании пациентов с относительно умеренной формой болезни продол­жительностью менее 5 лет. До настоящего времени ни в одном исследовании не подтверждено снижение скорости структурного повреждения при монотерапии гидроксихлорохином.

Поскольку в течение многих десятилетий господствовало мнение об инфекци­онной природе ревматоидного артрита, первоначально сульфасалазин был разработан как препарат, объединяющий свойства антибиотика сульфапиридина и противовоспалитель­ного агента 5-аминосалициловой кислоты (5-ASА). Приблизительно 30% сульфасалазина абсорбируется в ЖКТ, остаток деградирует в кишечнике до сульфапиридина и 5-ASA. Большая часть сульфапиридина абсорбируется в кишечнике, а 5-ASA выделяется с экскрементами. Сульфасалазин подавляет различные функции лимфоцитов и лейкоцитов и, как метотрексат ингибирует трансформилазу, что приводит к внеклеточной секреции аденозина. Сульфасалазин уменьшает развитие деструкции суставов.

По результатам нескольких клинических испытаний была показана клиниче­ская эффективность миноциклина (изъят в России, имеет сильные побочные эффекты) и доксициклина для лечения умеренных форм ревматоидного артрита. Однако крупные испытания этих препаратов не проводились и они не разрешены для использования.

Препараты золота

Препараты золота (для парентерального введения — ауромалат натрия и миокризин, для приема внутрь — ауранофин) применя­ются редко из-за их высокой токсичности и существования других лекарствен­ных средств с лучшей переносимостью. Лечение метотрексатом и препаратами золота вызывает сравнимое по частоте улучшение в клинических испытаниях, но из-за токсичности последних их прием прекращают. Ауранофин реже вызы­вает побочные эффекты, чем инъекционные препараты золота, но его назначают также довольно редко из-за медленного начала действия, отсутствия стойкой клинической эффективности и плохой переносимости со стороны ЖКТ.

Циклоспорин

В клинических испытаниях циклоспорин подавляет симптомы ревматоидного артрита, а также замедляет развитие эрозий; в комбинации с метотрексатом обладает более высо­кой клинической эффективностью. Микроэмульсионный препарат циклоспорина (неорал) обладает большей биодоступностью при приеме внутрь и боль­шей степенью всасывания, чем стандартная форма. Эффективность циклоспори­на обусловлена ингибированием синтеза ИЛ-2 и пролиферацией Т-клеток. Главный ограничивающий фактор длительных курсов этого препара­та — побочное влияние на почки.

Ингибиторы ФНО

Этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб — ингибиторы ФНО-а, одобренные для лечения ревматоидного артрита; они ослабляют его проявления, а также способны значительно задерживать рентгенологическое прогрессирование. Препараты созданы для специфического подавления ФНО-а — медиатора, играющего критическую роль в развитии воспаления. Показано, что ФНО-а служит основным провоспалительным цитокином, регулирующим синтез других провоспалительных веществ, таких как ИЛ-1 и ИЛ-6. ФНО-а также активирует эндотелий, повышает экс­прессию молекул адгезии, способствует секреции матриксных металлопротеиназ и стимулирует остеокластогенез. Полагают, что в патогенезе важны все эти пути.

Этанерцепт — это растворимые рецепторы, которые связываются с раствори­мым ФНО-а, нейтрализуя его биологическую активность. Инфликсимаб — химер­ные моноклональные антитела, которые связываются с растворимым и мембраносвязанным ФНО-а; адалимумаб — человеческие моноклональные анти­тела, связывающие свойства которого подобны свойствам инфликсимаба.

Этанерцепт и адалимумаб вводят подкожно, инфликсимаб — внутривенно. Клинические испытания указывают, что при добавлении к метотрексату этих ингибиторов ФНО-а АСИ20 ответ отличается приблизительно в 50-70%. При применении таких препаратов в комбинации с метотрексатом на ранних стадиях показано увеличение ответа АСИ50 — ответ был получен в 40 -50%. Хотя этанерцепт и адалимумаб применяют и в виде монотерапии, все же самым эффективным режимом для предупреждения рентгенологического прогрессирования болезни считают сочетание метотрексата и антагониста ФНО-а.

Ингибиторы ФНО-а эффективны, но их при­менение ассоциируется с побочными эффектами, некоторые из которых имеют серьезные последствия. Этанерцепт и адалимумаб вызывают реакции в местах инъекций, но они редко приводят к необходимости отмены препарата. Инфликсимаб может вызывать инфузионные реакции, которые варьируют от сыпи до крапивницы и лихорадки, а иногда возникает анафилактический шок. Подавлению эффективности препарата и развитию инфузионных реакций могут способствовать нейтрализующие антитела, которые вырабатываются у больных, получающих инфликсимаб. Существует также повышенный риск развития тяже­лых бактериальных и оппортунистических инфекций, особенно реактивации латентного туберкулеза. В ходе долгосрочного исследования результатов лечения этанерцептом при ревматоидном артрите было показано, что частота возникновения тяжелых форм инфекционных заболеваний составляет 4,2 на 100000 пациенто-лет, это значе­ние относительно стабильно.

Применение антагонистов ФНО может также способствовать повышению риска развития лимфопролиферативных заболеваний (лимфом). Степень такого влияния остается неизвестной, поскольку сам РА связан с увеличенным риском развития лимфом, при этом величина этого риска прямо пропорциональна тяже­сти болезни. Пациенты с РА находятся в группе повышенного риска развития лимфом.

К другим редким побочным эффектам, вызванным данными препаратами, относят демиелинизирующие расстройства и лекарственную системную красную волчанку. Согласно информации NYHA, антагонисты ФНО не должны назна­чаться больным с сердечной недостаточностью, поскольку могут усилить эту патологию.

Анакинра это антагонист человеского рекомбинантного рецептора ИЛ-1, который одо­брен для лечения ревматоидного артрита (ежедневно в виде подкожных инъекций по 100 мг). Однако в рандомизированном исследовании ACR20 ответ при применении этого препарата наблюдался только в 38% случаев, отмечено также небольшое уменьшение рентгенологического прогрессирования заболевания. В целом эффективность анакинры меньше, чем у ингибиторов ФНО. По этой причине назначать анакинру целесообразно лишь избранным пациентам с рефрактерным течением ревматоидного артрита.

Биологические препараты

Биологические препараты относительно недавно рекомендованы для лече­ния умеренной и тяжелой форм. Они рекомен­дованы для больных с активной формой ревматоидного артрита и неадекватным ответом на другие БПВП (или невосприимчивостью к ингибиторам ФНО.

Абатацепт — рекомбинантный гибридный белок. Абатацепт связывается с рецепторами С080/СБ86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток и таким образом предотвращает их связывание с рецепторами на Т-клетках. Нарушение связывания предотвращает так называемый второй сигнал активации Т-клеток. Лечение абатацептом вызывает АСК20 ответ у 50% пациентов с активной формой заболевания, при неэффектив­ности ингибитора ФНО, по сравнению с ответом на плацебо у 19%. Также пока­зано, что абатацепт эффективен при плохом ответе на лечение ревматоидного артрита метотрексатом.

Первоначально одобренный для лечения неходжкинской лимфомы ритуксимаб (моноклональное антитело к С020) в настоящее время рекомендован для лечения пациентов со средней и с тяжелой формами заболевания. Механизм его действия полностью не выяснен, но предполагают, что происходит подавление активации Т-клеток посредством сокращения представления анти­гена В-клетками или снижение концентрации В-клеточных цитокинов. Несмотря на деплецию уничтожение периферических В клеток более чем на 97%, концентрации иммуноглобулина обычно остаются в пределах нормы. Концентрация ревматоидного фактора может снизиться; однако клиническое улучшение часто начинается до уменьшения его титра. Ритуксимаб вводят в дозе 1000 мг, инфузию повторяют через 2 недели.

Сопутствующие заболевания

Остеопороз считают значительным сопутствующим заболеванием при ревматоидном артрита; он возникает вследствие самой болезни и применения глюкокортикоидов. Большинству пациентов для предупреждения остеопороза обычно советуют при­нимать препараты кальция. У больных с повышенным риском остеопороза нужно проводить денситометрию, чтобы оценить необходимость назначения бисфосфонатов или селективного блокатора рецеп­тора эстрогена.

Сердечно-сосудистые заболевания — основная причина смертности у больных с ревматоидном артритом. Следует отметить, что сам ревматоидный артрит способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Неясно пока, влияет ли интенсивное лечение ревматоидного артрита на этот риск, хотя известно, что метотрексат, антагонисты ФНО уменьшают частоту развития осложнений со стороны сердца и сосудов. Больным старше 50 лет для профилактики следует назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Следует регулярно проверять концентрацию холестерина и при необходимости выписывать понижа­ющие его препараты. Другие кардиоваскулярные факторы риска, такие как гипер­тензия, сахарный диабет и ожирение, следует лечить по стандартным схемам.

Заключение

Оценка состояния больного требует тщательного сбора анамнеза и обследо­вания с детальным подсчетом количества пораженных суставов. Необходимость лечения ревматоидного артрита в значительной мере определяется уровнем клинической активности болезни. Основными препаратами для контроля активности заболевания служат БПВП. Доступность растущего многообразия БПВП и биологических препаратов создает новые возможности эффективного воздействия на эту патологию. Кроме того, непрерывно совершенствуются стандарты лечения ревматоидного артрита; по мере появления все большего числа свидетельств того, что постоянное воспаление сустава приводит к его необратимым деструктивным изменениям и инвалидизации. В результате этого для достижения оптимального контро­ля заболевания и предупреждения деструктивных изменений сустава применяют комбинированные схемы лечения БПВП.