Лечение ревматоидного артрита проводится следующими классами препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, ингибиторы циклооксигеназы-2 — ЦОГ-2, базисные противовоспалительные препараты — БПВП, глюкокортикоиды и биологические препараты.
Поскольку деструктивные изменения суставов и, как следствие, функциональные нарушения быстро развиваются, в настоящее время все большее внимание уделяется лечению ревматоидного артрита на ранних стадиях. Такой активный подход стал возможным благодаря увеличению терапевтического арсенала за прошедшее десятилетие.
Группы препаратов
НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 назначают прежде всего как симптоматическое лечение ревматоидного артрита для облегчения боли и как сопутствующую терапию из-за противовоспалительного и болеутоляющего действия. БПБП — группа терапевтических агентов, которые уменьшают симптомы ревматоидного артрита, а также замедляют прогрессирование деструктивных изменений суставов. Это основной класс лекарств для лечения ревматоидного артрита, они необходимы практически всем пациентам. Препарат относят к БПВП, если он способен замедлить прогрессирование болезни.
Биологические препараты — структурные аналоги естественных молекул (например, моноклональных антител), направленные на специфические патогенные медиаторы воспаления и повреждения суставов. По результатам крупных клинических испытаний было показано значительное подавление прогрессирования деструктивных изменений суставов при назначении биологических препаратов, поэтому их также относят к БПВП.
Глюкокортикоиды — универсальные агенты с мощным противовоспалительным действием, которые представляют еще один класс лекарственных препаратов. Их рекомендуют в различных клинических ситуациях для контроля активности болезни, но применение ограничено выраженной токсичностью при длительном использовании. Для оптимального подавления активности болезни у отдельного пациента описанные различные классы препаратов час го объединяются в схеме комбинированного лечения.
Принципы лечения
При проведении лечения ревматоидного артрита следуют нескольким принципам. Наиболее важно, чтобы решения о назначении препаратов основывались на точной оценке активности болезни. Нет никаких особых стандартов оптимального лечения данного заболевания, но основой для определения необходимости изменения режима печения или для оценки достижения адекватного ответа на лечение у конкретного пациента служат результаты измерений, описанных выше. Заключения о назначении лечения формулируются опытным врачом-клиницистом с учетом улучшения состояния больного и риска токсичности препарата. Цели терапии заключаются в уменьшении или устранении боли и припухлости суставов, предотвращении их деструктивных изменений, минимизации функциональных нарушений и поддержании возможности полноценного функционирования. В настоящее время решения о схеме лечения в значительной степени принимаются эмпирически из-за отсутствия надежных биомаркеров, на основании которых можно подбирать индивидуальный план лечения каждому пациенту. Именно поэтому обычно для лечения всех пациентов с ревматоидным артритом назначают одинаковые препараты.
Стандартом лечения ревматоидного артрита признано назначение БПВП в первые 3-6 месяцев начала болезни, при этом чаще всего назначают метотрексат (из-за его доказанной клинической пользы, хорошо понятной долгосрочной эффективности и профиля токсичности). Кроме того, он эффективно комбинируется с большинством других БПВП. С другой стороны, для лечения больных с менее тяжелыми формами данного заболевания применяют сульфасалазин и гидроксихлорохин. В ранних стадиях болезни для быстрого контроля симптомов ревматоидного артрита и в качестве связующего звена между началом лечения БПВП и началом их действия (которое часто задерживается на несколько месяцев) назначают глюкокортикоиды.
Обычно пациентам с умеренными и тяжелыми формами заболевания первоначально назначают метотрексат. При более легких формах заболевания можно использовать гидроксихлорохин или сульфасалазин, а в случае необходимости, в зависимости от ответа и прогрессирования болезни, перейти к терапии метотрексатом. При хорошей переносимости метотрексата для обеспечения оптимального контроля над активностью болезни его доза может увеличиться с 10 до 25 мг/нед. Комбинированная терапия БПВП используется у больных с неадекватным ответом на монотерапию метотрексатом. Если метотрексат не дает должного результата, назначают другой БПВП, например лефлуномид или ингибитор ФНО-а.
Ремиссия является основной целью лечения ревматоидного артрита, но при использовании стандартной монотерапии БПВП она обычно недостижима. Поэтому рекомендовано проведение более эффективного комбинированного лечения, например одновременное назначение метотрексата, гидроксихлорохина и сульфасалазина. Метотрексат также часто рекомендуют с блокаторами ФНО-а — этанерцепт, инфликсимаб или адалимумаб. Другие различные комбинации БПВП с метотрексатом (в качестве основного препарата) также более эффективны, чем прием одного метотрексата. Следует отметить, что полная ремиссия часто недостижима, несмотря на применение оптимального режима лечения, полученного опытным путем. Эмпирическим подходом в лечении ревматоидного артрита служит так называемый метод постепенного увеличения дозы, при котором концентрации БПВП постепенно увеличивают до дпетижения адекватного контроля симптомов. Поскольку метотрексат — часто первый препарат данной группы, назначаемый для лечения ревматоидного артрита, терапию им обычно продолжают, когда другой БПВП или биологический препарат добавляется для повышения эффективности. В некоторых случаях, если у пациента не отмечено даже частичного клинического ответа или при выявлении побочных эффектов, метотрексат отменяют. С другой стороны, может быть использован метод поэтапного уменьшения числа препаратов, при котором в начале болезни для достижения максимального клинического эффекта одновременно начинается комбинированный прием двух-трех БПВП. Неудобство этого подхода в том, что некоторых пациентов с благоприятным прогнозом можно «перелечить» и подвергнуть воздействию нежелательных побочных эффектов. Следуя этой парадигме, пациентам, достигшим стойкою клинического улучшения, отменяют некоторые препараты, переводя на менее интенсивный режим, который еще обеспечивает контроль болезни. Этот подход также обозначается как индукционная терапия и основывается на идее, согласно которой интенсивное лечение в ранних стадиях развития болезни может изменить ее течение, что является привлекательной особенностью этой стратегии. Продолжается анализ клинической эффективности и безопасности индукционных режимов лечения.
Успешное лечение ревматоидного артрита зависит от детального знания действия различных препаратов, включая их фармакокинетику, взаимодействия с другими препаратами, побочные эффекты и мониторинг. Ниже описаны наиболее значимые характеристики отдельных БПВП, биологических препаратов. В испытаниях ответ на лечение обычно определяют по критериям улучшения Американской коллегии ревматологов (АСК). которые основаны на определении количества болезненных суставов, оценке боли самим пациентом, общей оценке активности болезни, оценке функциональных нарушений и острофазовых показателей (СОЭ). Ответ АСК20 определяют как уменьшение количества болезненных суставов на 20% плюс улучшение, по крайней мере, трех из пяти других показателей болезни на 20% (пограничное минимальное значение для описания улучшения состояния, описывающее эффективность препарата, а не эффект плацебо).
Базисные противовоспалительные препараты
Центральное место среди БПВП занимает метотрексат. Он ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, необходимый для синтеза ДНК. Ранее считалось, что терапевтическое действие метотрексата основано на подавлении пролиферации лимфоцитов. На сегодняшний день принято считать, что механизм действия метотрексата наиболее вероятно обусловлен его противовоспалительной активностью, хотя остаются неясными специфические этапы этого процесса. Внутри клеток метотрексат преобразуется в полиглутаматную форму, которая ингибирует фермент 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотидтрансформилазу. Этот ферментативный блок приводит к внутриклеточному накоплению данного фермента и к внеклеточной секреции аденозина. Аденозин связывается со специфическими рецепторами на поверхности лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов и подавляет воспалительные процессы. Метотрексат также ингибирует неоваскуляризацию, активность и адгезию нейтрофилов, синтез ИЛ-1 и ИЛ-8 стимулированными мононуклеарньыи клетками периферической крови и выработку ФНО- а стимулированными периферическими Т-клетками.
Метотрексат принимают внутрь (наиболее удобный вариант) или в виде подкожных инъекций (для уменьшения токсических реакций со стороны ЖКТ и увеличения биодоступности препарата). Начальные дозы метотрексата варьируют от 7,5 до 15 мг еженедельно, для лучшего контроля динамики болезни они могут быть увеличены до дозы 25 мг еженедельно. Еженедельная терапия метотрексатом уменьшает признаки ревматоидного артрита и замедляет скорость его прогрессирования, фиксируемого при рентгенологическом исследовании. При монотерапии метотрексатом АСЕ20 ответ наблюдается в 60% случаев, что сравнимо с другими самыми эффективными БПВП. Вследствие известного тератогенного влияния метотрексата женщины во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом должны применять соответствующие контрацептивные препараты. Поскольку метотрексат частично выводится через почки, его обычно не назначают пациентам с концентрацией креатинина сыворотки выше 2,0 мг/дл. Часто при наличии почечной недостаточности происходит подавление функций костного мозга. Кроме того, метотрексат вызывает увеличение концентрации трансаминаз сыворотки и в редких случаях приводит к фиброзу печени. Всем пациентам, принимающим метотрексат, рекомендуется периодический лабораторный контроль перечисленных показателей крови и ферментов печени.
Лефлуномид (препарат для приема внутрь, альтернативный метотрексату) принят для лечения ревматоидного артрита в 1997 г. Он ингибирует дегидрогеназу оротовой кислоты — фермент, вовлеченный в синтез пиримидина. Лефлуномид принимают раз в день по 10-20 мг. Отличительная особенность его фармококинетики — продолжительный период полувыведения активного метаболита, который варьирует от 15 до 18 дней. Лефлуномид по активности достоверно превосходит плацебо (сходно с метотрексатом или сульфасалазином), кроме того, он достоверно уменьшает структурные повреждения суставов. Его применение до некоторой степени ограничено побочными эффектами со стороны ЖКТ и тератогенным потенциалом. Подобно метотрексату лечение лефлуномидом может приводить к увеличению концентрации сывороточных трансаминаз поэтому необходимо проводить регулярное тестирование активности ферментов печени.
Гидроксихлорохин уменьшает признаки ревматоидного артрита. Обычно их назначают для лечения умеренных форм и в комбинации с другим БПВП. Механизм действия гидроксихлорохина полностью не выяснен, но частично его действие обусловлено концентрацией внутри клеток, преимущественно в кислых цитоплазматических пузырьках. Накопление гидроксихлорохина в лизосомах увеличивает pH внутри пузырька и, таким образом, влияет на процессы аутоантигенных белков. Клиническая эффективность гидроксихлорохина показана в исследовании пациентов с относительно умеренной формой болезни продолжительностью менее 5 лет. До настоящего времени ни в одном исследовании не подтверждено снижение скорости структурного повреждения при монотерапии гидроксихлорохином.
Поскольку в течение многих десятилетий господствовало мнение об инфекционной природе ревматоидного артрита, первоначально сульфасалазин был разработан как препарат, объединяющий свойства антибиотика сульфапиридина и противовоспалительного агента 5-аминосалициловой кислоты (5-ASА). Приблизительно 30% сульфасалазина абсорбируется в ЖКТ, остаток деградирует в кишечнике до сульфапиридина и 5-ASA. Большая часть сульфапиридина абсорбируется в кишечнике, а 5-ASA выделяется с экскрементами. Сульфасалазин подавляет различные функции лимфоцитов и лейкоцитов и, как метотрексат ингибирует трансформилазу, что приводит к внеклеточной секреции аденозина. Сульфасалазин уменьшает развитие деструкции суставов.
По результатам нескольких клинических испытаний была показана клиническая эффективность миноциклина (изъят в России, имеет сильные побочные эффекты) и доксициклина для лечения умеренных форм ревматоидного артрита. Однако крупные испытания этих препаратов не проводились и они не разрешены для использования.
Препараты золота
Препараты золота (для парентерального введения — ауромалат натрия и миокризин, для приема внутрь — ауранофин) применяются редко из-за их высокой токсичности и существования других лекарственных средств с лучшей переносимостью. Лечение метотрексатом и препаратами золота вызывает сравнимое по частоте улучшение в клинических испытаниях, но из-за токсичности последних их прием прекращают. Ауранофин реже вызывает побочные эффекты, чем инъекционные препараты золота, но его назначают также довольно редко из-за медленного начала действия, отсутствия стойкой клинической эффективности и плохой переносимости со стороны ЖКТ.
Циклоспорин
В клинических испытаниях циклоспорин подавляет симптомы ревматоидного артрита, а также замедляет развитие эрозий; в комбинации с метотрексатом обладает более высокой клинической эффективностью. Микроэмульсионный препарат циклоспорина (неорал) обладает большей биодоступностью при приеме внутрь и большей степенью всасывания, чем стандартная форма. Эффективность циклоспорина обусловлена ингибированием синтеза ИЛ-2 и пролиферацией Т-клеток. Главный ограничивающий фактор длительных курсов этого препарата — побочное влияние на почки.
Ингибиторы ФНО
Этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб — ингибиторы ФНО-а, одобренные для лечения ревматоидного артрита; они ослабляют его проявления, а также способны значительно задерживать рентгенологическое прогрессирование. Препараты созданы для специфического подавления ФНО-а — медиатора, играющего критическую роль в развитии воспаления. Показано, что ФНО-а служит основным провоспалительным цитокином, регулирующим синтез других провоспалительных веществ, таких как ИЛ-1 и ИЛ-6. ФНО-а также активирует эндотелий, повышает экспрессию молекул адгезии, способствует секреции матриксных металлопротеиназ и стимулирует остеокластогенез. Полагают, что в патогенезе важны все эти пути.
Этанерцепт — это растворимые рецепторы, которые связываются с растворимым ФНО-а, нейтрализуя его биологическую активность. Инфликсимаб — химерные моноклональные антитела, которые связываются с растворимым и мембраносвязанным ФНО-а; адалимумаб — человеческие моноклональные антитела, связывающие свойства которого подобны свойствам инфликсимаба.
Этанерцепт и адалимумаб вводят подкожно, инфликсимаб — внутривенно. Клинические испытания указывают, что при добавлении к метотрексату этих ингибиторов ФНО-а АСИ20 ответ отличается приблизительно в 50-70%. При применении таких препаратов в комбинации с метотрексатом на ранних стадиях показано увеличение ответа АСИ50 — ответ был получен в 40 -50%. Хотя этанерцепт и адалимумаб применяют и в виде монотерапии, все же самым эффективным режимом для предупреждения рентгенологического прогрессирования болезни считают сочетание метотрексата и антагониста ФНО-а.
Ингибиторы ФНО-а эффективны, но их применение ассоциируется с побочными эффектами, некоторые из которых имеют серьезные последствия. Этанерцепт и адалимумаб вызывают реакции в местах инъекций, но они редко приводят к необходимости отмены препарата. Инфликсимаб может вызывать инфузионные реакции, которые варьируют от сыпи до крапивницы и лихорадки, а иногда возникает анафилактический шок. Подавлению эффективности препарата и развитию инфузионных реакций могут способствовать нейтрализующие антитела, которые вырабатываются у больных, получающих инфликсимаб. Существует также повышенный риск развития тяжелых бактериальных и оппортунистических инфекций, особенно реактивации латентного туберкулеза. В ходе долгосрочного исследования результатов лечения этанерцептом при ревматоидном артрите было показано, что частота возникновения тяжелых форм инфекционных заболеваний составляет 4,2 на 100000 пациенто-лет, это значение относительно стабильно.
Применение антагонистов ФНО может также способствовать повышению риска развития лимфопролиферативных заболеваний (лимфом). Степень такого влияния остается неизвестной, поскольку сам РА связан с увеличенным риском развития лимфом, при этом величина этого риска прямо пропорциональна тяжести болезни. Пациенты с РА находятся в группе повышенного риска развития лимфом.
К другим редким побочным эффектам, вызванным данными препаратами, относят демиелинизирующие расстройства и лекарственную системную красную волчанку. Согласно информации NYHA, антагонисты ФНО не должны назначаться больным с сердечной недостаточностью, поскольку могут усилить эту патологию.
Анакинра это антагонист человеского рекомбинантного рецептора ИЛ-1, который одобрен для лечения ревматоидного артрита (ежедневно в виде подкожных инъекций по 100 мг). Однако в рандомизированном исследовании ACR20 ответ при применении этого препарата наблюдался только в 38% случаев, отмечено также небольшое уменьшение рентгенологического прогрессирования заболевания. В целом эффективность анакинры меньше, чем у ингибиторов ФНО. По этой причине назначать анакинру целесообразно лишь избранным пациентам с рефрактерным течением ревматоидного артрита.
Биологические препараты
Биологические препараты относительно недавно рекомендованы для лечения умеренной и тяжелой форм. Они рекомендованы для больных с активной формой ревматоидного артрита и неадекватным ответом на другие БПВП (или невосприимчивостью к ингибиторам ФНО.
Абатацепт — рекомбинантный гибридный белок. Абатацепт связывается с рецепторами С080/СБ86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток и таким образом предотвращает их связывание с рецепторами на Т-клетках. Нарушение связывания предотвращает так называемый второй сигнал активации Т-клеток. Лечение абатацептом вызывает АСК20 ответ у 50% пациентов с активной формой заболевания, при неэффективности ингибитора ФНО, по сравнению с ответом на плацебо у 19%. Также показано, что абатацепт эффективен при плохом ответе на лечение ревматоидного артрита метотрексатом.
Первоначально одобренный для лечения неходжкинской лимфомы ритуксимаб (моноклональное антитело к С020) в настоящее время рекомендован для лечения пациентов со средней и с тяжелой формами заболевания. Механизм его действия полностью не выяснен, но предполагают, что происходит подавление активации Т-клеток посредством сокращения представления антигена В-клетками или снижение концентрации В-клеточных цитокинов. Несмотря на деплецию уничтожение периферических В клеток более чем на 97%, концентрации иммуноглобулина обычно остаются в пределах нормы. Концентрация ревматоидного фактора может снизиться; однако клиническое улучшение часто начинается до уменьшения его титра. Ритуксимаб вводят в дозе 1000 мг, инфузию повторяют через 2 недели.
Сопутствующие заболевания
Остеопороз считают значительным сопутствующим заболеванием при ревматоидном артрита; он возникает вследствие самой болезни и применения глюкокортикоидов. Большинству пациентов для предупреждения остеопороза обычно советуют принимать препараты кальция. У больных с повышенным риском остеопороза нужно проводить денситометрию, чтобы оценить необходимость назначения бисфосфонатов или селективного блокатора рецептора эстрогена.
Сердечно-сосудистые заболевания — основная причина смертности у больных с ревматоидном артритом. Следует отметить, что сам ревматоидный артрит способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Неясно пока, влияет ли интенсивное лечение ревматоидного артрита на этот риск, хотя известно, что метотрексат, антагонисты ФНО уменьшают частоту развития осложнений со стороны сердца и сосудов. Больным старше 50 лет для профилактики следует назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Следует регулярно проверять концентрацию холестерина и при необходимости выписывать понижающие его препараты. Другие кардиоваскулярные факторы риска, такие как гипертензия, сахарный диабет и ожирение, следует лечить по стандартным схемам.
Заключение
Оценка состояния больного требует тщательного сбора анамнеза и обследования с детальным подсчетом количества пораженных суставов. Необходимость лечения ревматоидного артрита в значительной мере определяется уровнем клинической активности болезни. Основными препаратами для контроля активности заболевания служат БПВП. Доступность растущего многообразия БПВП и биологических препаратов создает новые возможности эффективного воздействия на эту патологию. Кроме того, непрерывно совершенствуются стандарты лечения ревматоидного артрита; по мере появления все большего числа свидетельств того, что постоянное воспаление сустава приводит к его необратимым деструктивным изменениям и инвалидизации. В результате этого для достижения оптимального контроля заболевания и предупреждения деструктивных изменений сустава применяют комбинированные схемы лечения БПВП.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.