Патогенез ревматоидного артрита очень сложен и включает взаимосвязанные клеточные и молекулярные механизмы, которые в конечном счете вызывают воспаление и деструктивные изменения в суставе. Взаимодействие компонентов врожденного и приобретенного иммунитета объясняет многие аспекты развития заболевания. В научных и клинических исследованиях не установлена четкая иерархия различных путей патогенеза, поскольку методы лечения, которые направлены против цитокинов, Т- или В-клеток, обладают сходной эффективностью. Самоподдерживающие механизмы при ревматоидном артрите устойчивы к современным методам лечения: после прекращения лечения обычно происходит рецидив болезни, даже при достижении полной ремиссии. Лучшее понимание этих нерешенных проблем приведет к развитию диагностики и профилактики, что необходимо для достижения раннего контроля над заболеванием до развития необратимого повреждения сустава.
Активированные синовиоциты типа В являются главным источником воспалительных медиаторов и металлопротеиназ при ревматоидном артрите. Синовиоциты можно культивировать in vitro для изучения систем трансдукции сигнала, которые передают информацию из окружающей среды в ядро и активируют экспрессию генов.
Некоторые внутриклеточные сигнальные пути имеют разные, но пересекающиеся функции, включая NF-кВ, митогенактивированные протеинкиназы (МАРК), переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Например, р38-МАРК регулирует выработку ИЛ-6 синовиоцитами, а c-Jun-N- терминальная киназа (JNK), являясь критической МАРК, индуцирует экспрессию коллагеназы и регулирует разрушение сустава при экспериментальном артрите. Эти исследования внесли вклад в понятие о том, что направленные сигнальные молекулы, регулирующие активацию синовиоцитов и макрофагов, могут быть использованы в качестве терапевтических агентов при ревматоидном артрите.
Фибробластоподобные клетки, полученные из синовиальной оболочки данной группы больных, обладают уникальными агрессивными свойствами. В отличие от синовиальных фибробластов, выделенных от здоровых или больных с остеоартрозом доноров, эти синовиоциты, пересаженные мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, вторгаются и разрушают человеческие экспланты хрящевой ткани. Недостаточный апоптоз синовиоцитов при ревматоидном артрите, вероятно, способствует гиперплазии покровного слоя синовиальной оболочки посредством нескольких механизмов, включая низкую экспрессию антиапоптотических генов и нарушение функции генов опухолевых супрессоров, например р53. Синовиоциты при ревматоидном артрите также экспрессиоуют различные онкогены и проявляют признаки дедифференцировки, что подтверждается экспрессией эмбриональных генов семейства want.
Деструкция хрящевой ткани
Деструкцию хрящевой ткани при ревматоидном артрите опосредуют прежде всего агрессивные синовиоциты на участках быстрого роста паннуса, активированные цитокинами хондроциты и нейтрофилы. В ответ на ИЛ-1, ФНО, ИЛ-17 и иммунные комплексы они секретируют деструктивные ферменты. Разрушение хряща усиливается под влиянием механической нагрузки. В разрушении внеклеточного матрикса участвуют различные ферменты, например матриксные металлопротеиназы; коллагеназы, желатиназы; сериновые протеазы (трипсин, химотрипсин) и катепсины. Обратимая потеря протеогликанов происходит рано, наиболее вероятно из-за катаболического действия цитокинов и продукции стромелизинов и аггреканаз. Расщепление нативного коллагена II типа с помощью коллагеназ — необратимый этап повреждения хрящевой ткани.
В пораженном суставе также присутствуют ингибиторы протеаз; подобно эндогенным антагонистам цитокинов они подавляются массивным синтезом деградирующих ферментов. Помимо защиты межклеточного матрикса, ингибиторы протеаз также блокируют активацию матриксных металлопротеиназ посредством их частичного протеолитического расщепления. Тканевые ингибиторы металлопротеиназ экспрессируются выстилающей интимой и располагающимися ниже синовиальными клетками; они подавляют активные формы матриксных металлопротеиназ. Относительный баланс между ММР и Т1МР при ревматоидном артрите нарушается (по сравнению, например, с остеоартрозом) и более стабилен у пациентов после постоянного лечения низкими дозами метотрексата.
Разрушение костной ткани
Характерный признак ревматоидного артрита — костные эрозии, которые могут возникать в ранних стадиях болезни и могут вызывать серьезные нарушения из-за повреждения субхондральной и кортикальной костной ткани. Ревматоидный артрит также связан с околосуставной потерей костной массы в смежных с воспаленными суставами участках и генерализованным остеопорозом, что ведет к повышенному риску переломов как периферического, так и осевого скелета.
Б основе разрушения хрящевой ткани и формирования костных эрозий лежат различные клеточные и молекулярные механизмы. Главными эффекторами деструкции хряща, вероятно, служат синовиоциты, хондроциты и нейтрофилы. Костные эрозии в основном вызваны действием остеокластов, предшественниками которых выступают макрофаги. Они накапливаются в зоне контакта паннуса и кости и в субхондральном костном мозге.
Рецептор активатор NF-кВ (RANK) и его лиганд (RANKL) формируют самую важную пару рецептор-лиганд, которая модулирует резорбцию кости при ревматоидном артрите. RANK экспрессируется остеокластами и стимулирует их созревание и активацию. Экспрессия RANKL на Т-клетках и фибробластоподобных синовиоцитах индуцируется цитокинами, такими как ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-17. Антагонистом системы RANK-RANKL является растворимый рецептор-ловушка остеопротегерин (OPG), который связывает RANKL. На животных показано, что инъекция OPG или делеция гена RANKL сдерживает деструкцию костной ткани, но не подавляет воспаление. Ингибиторы ФНО-а замедляют скорость прогрессии костных эрозий при ревматоидном артрите, даже у больных без клинического улучшения. Поэтому механизмы воспаления и разрушения при ревматоидном артрите могут различаться.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.