В 90% случаев врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) обусловлена дефицитом 21-гидроксилазы. В западных странах частота заболеваемости от 1 на 5000 до 1 на 15000 живорожденных, но в изолированных сообществах может быть намного выше (например, 1:300 у инуитов Аляски). Состояние возникает из-за нарушения превращения 17а-гидроксипрогестерона в 11-деоксикортизол. Уменьшение биосинтеза кортизола приводит к уменьшению влияния отрицательной обратной связи и увеличению секреции АКТГ; как следствие этого, андрогены надпочечниками продуцируются в избытке. В 75% случаев возникает минералокортикоидная недостаточность из-за неспособности к превращению прогестерона в дезоксикортикостерон в клубочковой зоне. Клинически выделяют несколько отдельных вариантов недостаточности 21-гидроксилазы.
Виды дефицита 21-гидроксилазы
Простая вирилизирующая форма
Усиление стимуляции АКТГ секреции андрогенов надпочечниками плода приводит к вирилизации пораженных женских пледов in utero. Е зависимости от тяжести могут возникать увеличение клитора, сращение половых губ и развитие урогенитального синуса, приводящие к неправильному строению наружных гениталий к моменту рождения и даже присвоению противоположного пола. Мальчики к моменту рождения фенотипически нормальные, есть даже риск того, что состояние не будет диагностировано; это объясняет увеличение соотношения в сторону женщин при диагностике простой вирилизирующей формы ВГН до введения неонатального скрининга. В таких случаях клинические проявления дебютируют в раннем детстве, характерны признаки раннего псевдопубертата, например раннее половое развитие, оволосение в области лобка и/или ускорение роста из-за преждевременного избытка андрогенов. Если пациент остается без лечения, то андрогены стимулируют преждевременное закрытие эпифизиальных зон роста, что в конечном итоге приведет к остановке роста.
Сольтеряющая форма
В 75% случаев у обоих полов также отмечают сопутствующую недостаточность альдостерона. В дополнение к описанным признакам у новорожденных на первой неделе жизни возникает сольтеряющий криз и артериальная гипотензия. Несомненно, это может насторожить врача в отношении диагноза у мальчиков, но, к сожалению, диагноз все же задерживается в большинстве случаев и это состояние сопровождается увеличением неонатальной летальности.
Неклассическая форма или дефицит 21-гидроксилазы «с поздним началом»
Болезнь развивается у пациенток в детстве или молодом возрасте, отмечают преждевременное появление лобковою оволосения или фенотип, характерный для синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Несомненно, неклассическая форма как причина вторичного СПКЯ встречается чаще, чем классический вариант. По данным специализированных центров, позднее проявление дефицита 21-гидроксилазы выявляется у 12% пациенток с диагнозом «СПКЯ», но более реальная распространенность, вероятно, составляет 1-3%. У женщин обнаруживают гирсутизм, первичную или вторичную аменорею или аиовуляторное бесплодие. Кроме того, в некоторых случаях наблюдают андрогенную алопецию или акне.
Гетерозиготы с дефицитом 21-гидроксилазы
Сольтеряющая форма, простая вирилизация и позднее проявление дефицита 21-гидроксилазы развиваются в результате частичных гомозиготных мутаций в гене 21-гидроксилазы (CYP21A2), тогда как у носителей гетерозиготного состояния мутации подвергается только один аллель.
Молекулярная генетика
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному пути; высокая заболеваемость в некоторых этнических группах практически всегда связана с кровным родством. Ген CYP21A2 и его высокогомологичкый псевдоген (CYP2XA1P) расположены в коротком плече хромосомы 6. Из-за геномной локализации в локусе HLA, областа с высокой частотой рекомбинаций генома, большая часть мутаций, вызывающих дефицит 21-гидроксилазы, образуется вследствие генной конверсии.
Диагностика дефицита 21-гидроксилазы
Дефицит 21-гидроксилазы следует заподозрить у всех новорожденных с нарушением строения наружных гениталий, а также в случае потери солей, гипотензии или гипогликемии. Гипонатриемию, гиперкалиемию с увеличением активности ренина отмечают при сольтеряющем синдроме. Позднее избыток андрогенов надпочечников (ДГЭАС, андростендион) обнаруживают у пациентов с преждевременным половым развитием или СПКЯ-подобным фенотипом. При этом концентрация 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-прогестерон) постоянно повышена; также разработаны клинически полезные номограммы, в которых сравнивают концентрацию в крови 17-ОН-прсгестерона до и через 60 мин после введения экзогенного АКТГ. Эти методы позволяют отличить пациентов с классической и неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы от гетерозиготных носителей и здоровых людей; есть данные о частичном совпадении значений у гетерозиготных носителей и здоровых людей. Измеряют концентрацию 17-ОН-прогестерона до и через 60 мин после введения 250 мг синактена. Значения после стимуляции значительно повышены у пациентов с классическими и неклассическими вариантами (>35 нмоль/л, или 11 мкг/л). У гетерозиготных носителей заболевания обычно отмечают промежуточные значения концентрации — 10-30 нмоль/л. Проба со стимуляцией не всегда необходима для постановки диагноза, например, начальная концентрация 17-ОН-прогестерона менее 5 нмоль/л (1,5 мг/л) в фолликулярную фазу менструального цикла достоверно исключает позднее начало дефицита 21-гидроксилазы. В последнее время гормональные исследования активно дополняют генетическими исследованиями. Избыток андрогенов при дефиците 21-гидроксилазы быстро снимается после назначения глюкокортикоидов.
Профилактика
Рекомендована пренатальная диагностика дефицита 21-гидроксилазы, поскольку раннее лечение, например, девочек может предотвратить вирилизацию in utero. Концентрацию 17-ОН-прогестерона можно оценить в амниотической жидкости, наиболее точные результаты — при генотипировании клеток, полученных из образца ворсин хориона на ранней стадии гестации. В отличие от гидрокортизона, назначаемый матери дексаметазон может проникать через плаценту, угнетая ось ГГН у плода. Один из рекомендуемых подходов профилактики заключается в назначении дексаметазоновой терапии при подтверждении беременности в случаях с высоким риском возникновения заболевания, пока диагноз не будет исключен у плода женского пола. Если плод поражен, то только плодам женского пола требуется лечение дексаметазоном в течение беременности. Чтобы лечение дефицита 21-гидроксилазы было эффективно, его начинают на 6-7-й неделе беременности. Поскольку только в одном из восьми случаев подобное лечение дает положительный результат, применение стероидной терапии в этих случаях спорно. Дексаметазон может оказать кушингоидный эффект на мат ь во время беременности, а также длительный негативный эффект на плод.
В некоторых случаях планирования беременности при сохранении фертильности результаты пробы с синактеном у мужчин и женщин, до зачатия могут информировать эндокринолога/генетика о наличии неклассической ГГН или гетерозиготном носительстве заболевания, а также о степени риска для плода перед беременностью.
Лечение
Схемы лечения дефицита 21-гидроксилазы для каждой возрастной группы индивидуальны, вне зависимости от возраста этот процесс сопровождается рядом трудностей.
Основная цель при лечении детей — замещение глюкокортикоидов и минералокортикоидов для предотвращения развития сольтеряющих кризов, подавления секреции андрогенов надпочечниками; необходимо обеспечить нормальный рост и развитие скелета. Необходим точный подбор дозы препарата, поскольку:
- избыток глюкокортикоидов будет угнетать рост;
- неадекватное замещение сначала приведет к усилению линейного роста, но в конечном счете — к маленькому росту из-за преждевременного закрытия эпифизарных зон роста.
Эффективность лечения дефицита 21-гидроксилазы оценивают, анализируя скорость роста и костный возраст, биохимические маркеры в крови (17-ОН-прогестерон, ДГЭАС, тестостерон), моче и слюне (17-ОН-прогестерон, тестостерон) дополняют картину. В сложных случаях проводят исследование дневной кривой, как описано для пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью, измеряя при этом концентрацию АКТГ, а также изменение концентрации 17-ОН-прогестерона до и после приема кортикостероидов — таким образом можно подтвердить избыточное или недостаточное замещение. Часто требуется корректирующее хирургическое вмешательство (уменьшение клитора, вагинопластика) в детском возрасте.
В позднем детском возрасте и в подростковом периоде соответствующая заместительная терапия также важна. Избыточное лечение дефицита 21-гидроксилазы может привести к ожирению и задержке менархе и пубертата с сексуальным инфантилизмом, тогда как недостаточное лечение приведет к преждевременному половому созреванию Согласие на регулярный прием препаратов — основная проблема в течение всего юношеского периода.
Наблюдение взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы должно проводиться в многопрофильной клинике, первоначально с переводом во взрослую клинику для облегчения перехода из педиатрической службы. В зрелости возникают проблемы с фертильностью, гирсутизм и нерегулярность менструаций, могут наблюдаться ожирение и маленький рост, сексуальная дисфункция и психологические проблемы, что часто требует дополнений к эндокринологическому лечению. У мужчин может развиться увеличение яичек из-за эктопической ткани надпочечника, которая регрессирует после угнетения глюкокортикоидами. Этим пациентам в большей степени необходима адекватная эндокринная терапия, чем направление к урологу с риском удаления яичек, принятых по ошибке за опухоль.
Не существует единого рекомендуемого режима назначения стероидов для лечения пациентов с ВГН в любом возрасте; как результат в клинической практике применяется множество схем лечения. Обычно начальная доза гидрокортизона у детей составляет 10-25 мг/м2 в сутки, разделенная на три введения. «Реверсивная» схема лечения предполагает назначение самой большой дозы гидрокортизона на ночь для угнетения ранней утренней секреции АКТГ. Длительно действующие стероиды, как, например, дексаметазон, более эффективны в этом отношении, но не должны назначаться до окончания пубертата во избежание избыточного угнетения и уменьшения линейного роста. Флудрокортизон необходим пациентам с сольтеряющей (хотя она может спонтанно улучшаться с возрастом) формой; следует назначать дозы 0Д-0,2 мг/день, а для оценки контролируют АД лежа и стоя, концентрацию электролитов и активность ренина плазмы. Флудрокортизон может улучшать линейный рост у пациентов с простой вирилизирующей формой ВГН, даже если у пациента не происходит потери солей, поскольку адекватное лечение флудрокортизоном приводит к уменьшению дозы гидрокортизона. Сообщается о адреномедуллярпой дисплазии при ВГН, которая возникает из-за глюкокортикоидной недостаточности, приводя щей к дефициту эпинефрина при физических упражнениях. Положительные эффекты заместительной терапии эпинефрином на метаболический ответ наблюдали у детей, однако необходимы дополнительные исследования до того, как такой подход будет рекомендован в клинической практике. Двусторонняя адреналэктомия эффективна, но должна рассматриваться врачами как «последний вариант»; в этом случае пациентам назначают пожизненную заместительную терапию кортикостероидами; к сожалению, по механизму обратной связи возможно развитие АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза.
Нет данных о влиянии дефицита 21-гидроксилазы на окончательный рост у взрослых женщин с поздним началом ВГН и гиперандрогении без соответствующего лечения. В этих условиях назначение препаратов глюкокортикоидов само по себе практически не устраняет гирсутизм; часто необходима дополнительная аитиандрогенная терапия (ципротерон, спиронолактон, флутамид в сочетании с оральными эстроген-содержащими контрацептивами). Однако частота индукции овуляции при терапии гонадотропинами улучшается после угнетения ночного пика АКТГ с помощью 0,25-0,5 мг дексаметазона.
При достижении взрослыми мужчинами окончательного роста в постоянном контроле состояния нуждаются лишь пациенты с добавочной тканью надпочечника в яичке или нуждающиеся в обеспечении фертильности; недостаточная заместительная терапия может привести к избытку андрогенов надпочечников, угнетающему секрецию ФСГ гипофизом и уменьшению количества семенной жидкости.