Эндометриоз и рак яичников

Вопрос о возможности трансформации эндометриоза в рак яичников является очень важным, так как восприятие эндометриоза как заболевания без учета онколо­гического аспекта было бы неполным.

Впервые морфологическая взаимосвязь меж­ду эндометриозом и эндометриоидным раком яич­ников была выявлена Sampson в 1925 г. В пос­ледующем на ассоциацию этого заболевания со злокачественным процессом стали обращать вни­мание и другие исследователи. Опираясь на боль­шой клинико-морфологический материал, Я. В. Бохман предположил, что последовательность событий при малигнизации эндометриоза отчетливо выступает лишь в ранней стадии разви­тия рака. О повышенной способности к малигнизации эктопического эндометрия сообщают Ogava, Ybshikava. Су­ществует мнение, что в эндометриоидном очаге может развиваться практически любой тип злока­чественной опухоли, поскольку особенностью эн­дометрия являются большой потенциал роста и значительный полиморфизм клеток.

Наиболее частое сочетание эндометриоза и эндометриоидной аденокарциномы наблюдается в яич­никах. На фоне овариального эндометриоза у 0,7—5% женщин отмечается процесс возникновения рака яичников.

D.H. Barlow в работе «Происхожде­ние эндометриоза — все еще загадка» подчеркнул, что сущность эндометриоза изучена недостаточ­но. Поэтому необходимо дальней­шее углубленное изучение патогенеза эндометриоза.

Указания на эндометриоз как заболевание от­мечены еще около 300 лет назад. В конце XVII в. было описано обнаружение перитонеальных язв на поверхности мочевого пузыря, кишечника, матки. В XVIII столетии похожие на эндометриоз признаки отмечали в виде спаек, тканевых дефек­тов и тазовых болей. Лишь только с развитием ми­кроскопии в XIX в. удалось идентифицировать эк­топическую ткань эндометрия. В 1854 г. Muller, а в 1860 г. Van Rokitansky выявили эктопическую локализацию ткани эндометрия у человека. Гистологическая картина внутреннего эндометриоза в 1896 г. впервые была описана Van Rokitansky и им же применен термин «аденомиома», а термин «эн­дометриоз» предложил еще в 1892 г. B. Bell.

Известны многочисленные теории, объясняю­щие генез эндометриоидных гетеротопий, в частно­сти, около 11 концепций, в которых сделана попыт­ка объяснить возникновение этого заболевания с различных позиций.

Различные гипотезы сводятся к 2 основным утверждениям:

1)    происхождение эндометриоза из эндомет­рия (транспорт—перенос);

2)   эндометриоз — локальное новообразова­ние (трансформация-превращение).

Первое утверждение включает теории лим­фогенной, гематогенной и ятрогенной диссеминаций, а также ретроградной менструации. Отличает эти теории лишь способ переноса клеток эндомет­рия за пределы его физиологической локализа­ции. Второе утверждение касается эмбриональной и метапластической теорий. Наибольшее признание получила имплантационная теория.

Все известные причины, провоцирующие эндометриоз, включают экзогенные и эндогенные фа­кторы. К последним относят гормональные, имму­нологические, биохимические, генетические.

Связь с неблагоприятными экологическими и стрессовыми факторами: в основе реализации эффекта экзогенных «провокаторов» эндометриоза лежит избыточное образование свободных радикалов. Не случайно частота заболевания увеличена в про­мышленно развитых центрах, где прослеживается определенная зависимость от степени загрязнения окружающей среды. Причем именно в этих небла­гоприятных для здоровья экологических условиях особенно часто отмечается злокачественное пере­рождение эндометриоидной ткани.

По мнению некоторых ученых, усиление рос­та гетеротопического эндометрия при эндометриозе обусловлено увеличением количества продуктов пероксидации липидов (следствие окислительного стресса). Считается, что повышение объема перито­неальной жидкости при эндометриозе объясняется действием свободных радикалов на липидную обо­лочку мембран клеток мезотелия, вследствие кото­рого мелкие молекулы свобод­но проходят в брюшную полость.

Известно, что фермент ароматаза катализирует конверсию андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Фермент экспрессируется рядом чело­веческих тканей и клеток, таких как гранулезные клетки яичников, плацентарный синцитиотрофобласт, клетки жировой ткани, и фибробластами кожи, а также мозгом. У женщин репродуктивного возраста яичники — наиболее важное место биосин­теза эстрогенов, который происходит циклически. При повышении связывания фолликулостимулиру­ющего гормона (ФСГ) с его рецептором парного G- протеина на мембранах гранулезных клеток начина­ется рост внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и усиливается свя­зывание двух важных транскрипционных факто­ров — стероидогенного фактора-1 (SF-1) и цАМФ- ответственного элементосвязывающего протеина (CREB) с промоутером гена ароматазы. Тот, в свою очередь, активирует экспрессию ароматазы, и в результате происходит секреция эстрогенов из преовуляторного фолликула.

Другой внегонадный процесс образования эст­рогенов у женщин в постменопаузе происходит в жировой ткани, коже. По сравнению с регуляцией экспрессии ароматазы в яичниках цАМФ этот путь контролируется главным образом цитокинами (интерлейкины — ИЛ-6, -11, фактора некроза опухоли-а) и глюкокортикоидами через альтернативное использование промоутера в жиро­вой ткани и коже. Основным суб­стратом здесь является андростендион надпочечни­кового происхождения. В постменопаузе у женщин около 2% циркулирующего андростендиона конвер­тируется в эстрон, далее переходящий в эстрадиол в периферических тканях. Это может значительно повысить уровень эстрадиола, способного привести к гиперплазии или карциноме.

Известно, что эндометрий и миометрий содер­жат самое высокое количество эстрогеновых рецеп­торов, являясь, таким образом, главной мишенью для эстрогенов. До недавних пор действие эстроге­нов рассматривалось только через эндокринные ме­ханизмы: за счет циркуляции эстрадиола, который секретируется яичниками или образуется из жиро­вой ткани, обеспечивая эстрогенный эффект после доставки к тканям-мишеням через кровь. Исследо­вания экспрессии ароматазы в опухолях молочной железы показали, что паракринные механизмы иг­рают важную роль в реализации действий эстроге­нов в тканях. Эстроген продуцировался путем активации ароматазы фибробластами жировой тка­ни молочной железы и способствовал росту ее со­седних малигнизированных эпителиальных клеток. Следовательно, показан интракринный эф­фект эстрогена при лейомиоме матки и эндометриозе, так как эстроген, продуцированный с помощью активации ароматазы в цитоплазме гладкомышеч­ных клеток лейомиомы матки или стромальных эндометриоидных клеток, смог вызвать эти эффекты путем быстрого связывания с их ядерными рецепто­рами в некоторых клетках. Контрольный эндометрий и миометрий свидетельствовали об от­сутствии экспрессии ароматазы.

Среди эстрогензависимых заболеваний экс­прессия ароматазы при эндометриозе имеет боль­шое значение, доказанное многими авторами. Во-первых, исключительно высокий уровень ароматазы мРНК был найден на импланта­тах внеяичникового эндометриоза. Во-вторых, стромальные клетки эндометриоидного происхож­дения в культуре инкубированных с цАМФ анало­гично показали экстраординарно высокий уровень активности ароматазы по сравнению с синцитиотрофобластом. Эти интересные факты привели к исследованию факторов роста, цитокинов и дру­гих субстанций, которые могут индуцировать ак­тивность ароматазы через цАМФ-зависимые пути патофизиологии эндометриоза. Было выявлено, что PGЕ2 — наиболее известный индуктор актив­ности ароматазы в стромальных эндометриоидных клетках. Эстрогены повышают образование PGЕ2 путем стимуляции фермента циклооксигеназы-2 в стромальных клетках в культуре. Та­ким образом, положительная обратная связь непре­рывной локальной продукции эстрогена и синтеза простагландинов способствует пролиферативным и воспалительным характеристикам эндометриоза.

С одной стороны, PGЕ2 индуцирует порази­тельную активность ароматазы путем повышения уровней цАМФ в клетках эктопиче­ского эндометрия. С другой — ни аналоги цАМФ, ни PGЕ2 не были способны стимулировать заметную ароматазную активность в клетках эутопического эндометрия. Возникает воп­рос: каковы молекулярные различия, которые при­водят к экспрессии ароматазы в имплантатах и его подавлению в эутопическом эндометрии? Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи решили ис­пользовать цАМФ. С этой целью для экспрессии ароматазы in vivo в ткани эндометрия был применен индуцированный промоутер. Затем было выяв­лено, что фактор стимуляции транскрипции SF-1 и воспалительный фактор, куриный промоутер фа­ктора транскрипции (COUS-TF), являются конку­рентными для связывания с областью промоутера ароматазы. COUS-TF экспрессировался как в экто­пическом, так и в эутопическом эндометрии, в то время как SF-1 экспрессировался специфически в эндометриозе, но не в эутопическом эндометрии и связывался с промоутером ароматазы более ак­тивно, чем COUS-TF.

Таким образом, SF-1 и другие транскрипци­онные факторы активируют транскрипцию в эндометриозе, в то время как COUS-TF, который блоки­рует участок ДНК в эутопическом эндометрии, по­давляет этот процесс. Можно предположить, что одним из молекулярных повреждений, приво­дящим к локальной экспрессии ароматазы в эндо­метриозе в отличие от нормального эутопического эндометрия, является нарушенная продукция SF-1 стромальными клетками эндометриоза, которые преодолевают защитное подавление в норме COUS-TF в эутопическом эндометрии.

Ароматаза была выделена в образцах эутопического эндометрия с серьезными формами эндометриоза при отсутствии в контроле, хотя в намно­го меньших количествах, чем в имплантатах эндометриоза. Это предполагает наличие гене­тического дефекта у женщин с эндометриозом, ко­торый выявляют в эутопическом эндометрии. Можно полагать, что когда дефективный эндомет­рий с низкими уровнями нарушенной экспрессии достигает тазовой брюшины путем ретроградной менструации, это приводит к воспалительной ре­акции. Она, в свою очередь, повышает локальную ароматазную активность, т.е. образование эстроге­нов, индуцированных напрямую или ненапрямую простагландинами и цитокинами.

Доказательством важности ароматазной актив­ности в патофизиологии эндометриоза служит ус­пешное подавление уровня эстрадиола с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) или индуци­рованной хирургической менопаузой. Купирование боли в области малого таза агонистами ГРГ обычно достигается уже в процессе лечения, в то время как боль, ассоциированная с эндометриозом, рецидивирует более чем в 75% случаев. Существует множество причин для неудачно­го использования агонистов, например, присутствие значительной продукции эстрадиола, содержащегося в жировой ткани, коже, имплантатах в процесс лече­ния агонистами. Следовательно, блокада ароматазной активности в экстраовариальных местах с инги­битором ароматазы может приводить к ремиссии в течение продолжительного времени у некоторых пациентов. Положительное влияние на болевой син­дром при эндометриозе под действием ингибиторов ароматазы объясняется резким снижением эстрадиола и отсутствием вследствие этого стимуляции ло­кального синтеза простагландинов.

В недавних публикациях показано, что пациент­ки с эндометриозом в периоде перименопаузы успеш­но лечатся комбинацией ингибитора ароматазы с гестагеном. При этом ранее у этих женщин радикальная хирургия или медикаментозная терапия были причи­ной для многократного рецидивирования или персистенции боли в процессе лечения. После 6 месяцев лече­ния летрозолом и норэтиндрон ацетатом большая часть пациенток отмечала облегчение боли и умень­шение лапароскопически выявляемого эндометриоза. Наблюдается улучшение результатов экстракорпо­рального оплодотворения при тяжелых формах эндометриоза в случае комбинации с агонистом ГРГ анастрозолом на этапе десенситизации гипофиза.

В различных исследованиях установлено важное значение ароматазы в генезе и других неес­тественных пролиферативных заболеваний, в том числе и рака яичников. Сообщается о значимой роли ароматазы в генезе рака молочной железы и эндометрия, а также об успешном использовании ингибиторов ароматазы в комплексном их лечении. Локальная гиперэстрогения, создающаяся в условиях патологической экспрессии ароматазы, способствует установле­нию определенной «автономности» очага, за счет чего поддерживается пролиферация ткани. Это свойство, присущее злокачественным заболевани­ям, имеет место и при эндометриозе.

Было бы наивно полагать, что нарушенная экспрессия ароматазы является самым важным мо­лекулярным механизмом в развитии и росте эндометриоза, поскольку существует множество других биомолекулярных механизмов, способствующих его развитию: нарушенная экспрессия энзимов- протеиназ, которые ремоделируют ткани, или их ингибиторов, цитокинов (ИЛ-6, RANTES) и факторов роста (EGF). К тому же, не совсем ясна роль защитных механизмов организма, ответ­ственных за имплантацию и отторжение несвойст­венных данной локализации эндометриальных клеток. Однако значение исследуемых ароматаз, безусловно, велико в этиологии эндометриоза и, вероятно, эндометриоидного рака яичников.