Лечение остеопороза

Основная цель лечения остеопороза — предотвращение перело­мов. Для паци­ентов, имеющих низкую костную массу, но еще не имели переломов, цель состоит в предотвращении первого перелома. Пациенту, у которого уже был перелом, требуется срочное вмешательство для предупреждения последующих переломов. Лечение переломов также важно, но обычно это работа ортопеда. Ведение осложнений остеопороза (физическая нетрудоспособность, психосоциальные проблемы) может лечь на плечи участкового терапевта или специалиста по остеопорозу.

Увеличение плотности кости с помощью применения лекарств лишь в неко­торой степени объясняет снижение риска переломов. Возможно, препараты оказывают дополнительное воздействие на качество кости, которое обеспечивает снижение риска перелома.

Лечение остеопороза показано женщинам, чей критерий Т равен -2,5 и ниже, а также женщинам, имеющим факторы риска, если критерий Т равен -1,5 или ниже. Самый важный положительный эффект лечения остеопороза — это снижение риска переломов.

Средства для лечения остеопороза включают бисфосфона­ты, гормон кальцитонин, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов и паратиреоидный гормон. Они классифицируются на противорезорбтивные и анаболические агенты. Единственным анаболиче­ским препаратом является терипаратид (паратиреоидный гормон).

Бифосфонаты

Бисфосфонаты лечат остеопороз посредством двух основных механизмов. Они уменьшают способность остеокластов резорбировать кость, а также усили­вают апоптоз остеокластов (программированную клеточную гибель). Кальцитонин уменьшает степень резорбции кости, связываясь со специфическими рецепторами остеокластов.

Бисфосфонаты остаются терапией первой линии для большинства паци­ентов, но терапаратид может быть предпочтителен для пациентов, нахо­дящихся в группе большого риска, и у тех, у кого лечение противорезорбтивными препаратами не дает желаемого эффекта.

Имеют общую химическую структуру (две фосфоновые кислоты, соединенные с углеродом), которая позволяет им связываться с кристаллами гидроксиапатита на поверхности кости Они устойчивы к метаболической деградации и действуют посредством двух основных механизмов. Во-первых, бисфосфонаты уменьшают способность остеокластов резорбировать кость. Во-вторых, они ускоряют апоптоз остеокластов (программированную гибель клеток). Бисфосфонаты не вызывают системную токсичность. Для лечения остеопороза в менопаузе одобрены три бисфосфоната.

Алендронат (фосамакс) был первым бисфосфонатом, одобренным FDA (1995) для предупреждения, лечения остеопороза. В исследованиях 3 фазы, включавших почти 1000 женщин в возрасте после 60 лет, которые имели диа­гностированный остеопороз, прием алендроната по 10 мг ежедневно обеспе­чивал увеличение костной плотности позвоночника почти на 10% через 3 года, и также в меньшей степени было выявлено увеличение плотности костей на других участках.

Алендронат выпускают в таблетках, а также в виде жидкости, унифицированная доза которой составляет 70 мг. Он также произво­дился в таблетках по 70 мг, содержащих 2800 ME витамина D, предназначенных для еженедельного приема. Алендронат одобрен для предупреждения потерь костной массы (5 мг ежедневно или 35 мг еженедельно) и лечения остеопороза (по 10 мг ежедневно или 70 мг еженедельно). Также рекомендован для лечения остеопороза, который вызван приемом глюкокортикоидов (5 мг ежедневно у людей с нормальной секрецией эстрогенов, 10 мг ежедневно для женщин с дефицитом эстрогенов).

Ризедринат был одобрен FDA в 2000 г. Его эффективность в сокращении переломов позвоночника показана в двух базовых исследованиях, с более 3600 женщинами с ранее перенесенными переломами позвоночника. Первичной конечной точкой в этих испытаниях были новые перело­мы позвоночника, подтвержденные при рентгенографии, частота которых была снижена на 41 и 49% в этих двух исследованиях. Сокращение частоты переломов позвоночника значительно только после года лечения. Частота переломов других костей, вторичная конечная точка в этих исследованиях, уменьшилась на 33-39%. Терапия ризедронатом значительно увеличила плотность костей позвоночника и в меньше бедренной кости.

В самом крупном исследовании лечения остеопороза остеопороза, в котором участвовали почти 9500 женщин, ризедронат вызвал значительное сокращение переломов бедра у женщин, находящихся в постменопаузе, кото­рые имели низкую костную массу. В подгруппе пожилых женщин, которые были включены в испытание, поскольку они имели факторы риска пере­ломов (но не обязательно низкую костную массу), улучшение не наблюдалось.

Препарат остановил потери костной массы у пациенток, у которых недав­но началась менопаузу. Он хорошо переносился в клинических испытаниях почти у 16 000 пациентов.

Ризедронат выпускают в таблетках по 35 и 5 мг и в упаковке, содержащей таблетки по 35 мг с дополнительными таблетками карбоната кальция для раз­дельного приема; резендронат рекомендован для профилактических мер и лечения остеопороза в менопаузе, остео­пороза, индуцированного глюкокортикоидами. Он назначается по 5 мг/сутки или 35 мг еженедельно для всех этих показаний.

Ибандронат 2,5 мг каждый день внутрь или в интермиттирующем режиме (20 мг перорально через день, 12 доз, повторяемых 3 месяца) уменьшает число новых переломов позвоночника. Препарат одобрен для профилактических мер и лечения остеопороза в менопаузе, назначается внутрь (2,5 мг раз в сутки или 150 мг ежемесячно) или внутривенно (3 мг за 15-30 с каждые 3 мес). Эффективность ибандроната в отношении переломов бедра не дока­зана. Хотя не показано влияния на частоту непозвоночных переломов, в целом, наблюдалось значительное сокращение частоты непозвоночных переломов при ежедневном пероральном приеме (но не при интермиттирующем режиме) у жен­щин с критерием Т шейки бедренной кости, равным -3,0 или ниже.

Этидронат, памидронат и золедронат — другие бисфосфонаты, доступные в США. Хотя они не одобрены для использования при остеопорозе, иногда используются offlabel.

Бисфосфонаты плохо абсорбируются при приеме внутрь. Чтобы гарантировать абсорбцию, их следует принимать натощак, запивая только водой, 30 минут следует воздерживаться от любой еды (в случае ежемесячного приема ибондроната внутрь этот промежуток должен составлять, по крайней мере, 60 мин). Поскольку азотсодержащие бисфосфонаты могут раздражать пищевод, их необходимо принимать с большим стаканом воды (чтобы смыть таблетку вниз), и пациент не должен ложиться до того момента, как он поест (чтобы избежать рефлюкса). Бисфосфонаты для приема внутрь не долж­ны назначаться пациентам, которые имеют активную болезнь верхних отделов ЖКТ.

Самый частый побочный эффект лечения остеопороза бисфосфонатами, назначаемых внутрь, — раз­дражение пищевода (изжога, диспепсия, боль при глотании). Оно отмечено у 10% пациентов, ежедневно принимающих внутрь алендронат, но гораздо реже возни­кает при еженедельном или ежемесячном приеме. Пациенты, у которых выявля­ются побочные эффекты от таблеток, могут лучше переносить жидкую форму алендроната. Иногда на фоне лечения остеопороза бисфосфонатами отмечаются скелетно-мышечные жалобы, которые после отмены препарата могут исчезать или сохраняться; механизм этого неясен. Внутривенное введение бисфосфонатов части сопровождается острофазовым ответом (лихорадка и миалгии), который отмечается только при первом введении препарата.

Описан остеонекроз челюсти, главным образом у пациентов с раком, полу­чающих большие дозы памидроната или золедроната внутривенно, но также и у небольшого количества пациентов, получающих бисфосфонаты перорально для лечения остеопороза; механизм этого не ясен.

Продолжительность курса лечения остеопороза бисфосфонатами

Бисфосфонаты длительно сохраняются в кости. Теоретически может нака­пливаться достаточное количество препарата, при котором лечение в какой-то момент можно остановить при сохранении остаточного положительного эффекта против переломов. Долгосрочные данные приема алендроната и прием ризедроната предполагают, что лечение, длящееся до 10 лет, безопасно, но после 3-5 лет лече­ния может быть предложен перерыв в приеме в течение года или двух без увеличения риска переломов.

Кальцитонин

Это пептидный гормон, секретирующийся специализированными клетками щито­видной железы. Кальцитонин лосося используют для лечения остеопороза, поскольку он является более мощным и имеет большую продолжительность дей­ствия, чем человеческий кальцитонин.

Кальцитонин действует напрямую, снижая резорбцию костной ткани за счет связывания со специфическими рецепторами остеокластов. Доступный с 1984 г. препарат для подкожного введения (50-100 МЕ ежедневно) приводит к небольшому увеличению МПКТ позвоночника в несколько меньшей степе­ни, чем другие агенты. Из-за ограниченной и, возможно, только временной эффективности, неудобства и дискомфорта инъекций, относительно высокой стоимости и ограниченной переносимости (приблизительно у 20% пациентов, получающих подкожные инъекции кальцитонина лосося развивается тошнота или гиперемия) подкожное введение кальцитонина широко не использовалось. В 1995 г. был введена назальная форма кальцитонина (миакальцин). Другая марка, фортикал, была одобрена в 2005 г. Назальная форма намного лучше переносится, чем препарат, вводимый подкожно. Рекомендуемая доза назального кальцитонина 200 МЕ (одно нажатие спрея) ежедневно. Он одо­брен для лечения остеопороза менопаузы, но не для предупре­ждения; также не рекомендован при остеопорозе, индуцированном глюкокортикоидами.

Пятилетнее исследование назального кальцитонина на более чем 1000 жен­щин, имевших ранее переломы позвоночника, показало лишь небольшое влияние на массу костной ткани позвоночника, но выявило 33% сокращение новых переломов позвоночника. Не выявлено влияния кальцито­нина на непозвоночные переломы и переломы бедра.

Назальный кальцитонин чрезвычайно хорошо переносится. Нет никаких про­блем относительно его долгосрочной безопасности. Кальцитонин может обладать болеутоляющим эффектом и иногда назначается женщинам, у которых присут­ствуют остроболезненные переломы позвоночника.

Эстрогены

Эстрогены как монотерапия или в комбинации с прогестином — одобрены для предупреждения потери массы костей, но не для лечения остеопороза. Эстрогены и комбини­рованная гормональная терапия уменьшают частоту переломов позвоночника, непозвоночных костей и бедра, но гормональная терапия не рекомендована для лечения остеопороза из-за неблагоприятного баланса риска и пользы. Главное показание для назначения эстрогенов или постменопаузальной гормональной терапии — облегчение менопаузальных признаков, при этом препараты должны использоваться в самой низкой необходимой дозе и в течение самого короткого периода времени.

Селективные модуляторы рецептора эстрогенов

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов вызывают различную экс­прессию эстроген-регулируемых генов в различных тканях, активируя одни и ингибируя другие. Совокупный эффект наблюдается в виде сокращения костной резорбции и, возможно, уменьшения возможности рака молочной железы. Терапаратид стимулирует формирование кости, увеличивая минеральную плотность позвоночника вдвое в сравнении с приемом противорезорбтивных препаратов.

Основной препарат этой группы – ралоксифен. После связывания с рецепторами пре­парат вызывает различную экспрессию эстрогенрегулируемых генов в различных тканях, активизируя одни и ингибируя другие. Ралоксифен одобрен для предупреждения потери массы костной ткани женщин, с недавней менопаузой, для лечения диагностированного остеопороза. Для лечения остеопороза в менопаузе ралоксифен был оценен в Исследовании множественных исходов оценки ралоксифена, в котором участво­вали более 7700 женщин. Риск новых переломов позвоночника был уменьшен на 30-50%. Не было выявлено никакого влияния ралоксифена на переломы бедра или непозвоночные переломы.

В целом ралоксифен хорошо переносится, но может вызывать судороги мышц ног и приливы крови. Наблюдается небольшое увеличение риска венозного тромбоза при приеме ралоксифена, подобное тому, которое выявлено при приеме эстрогенов. Ралоксифен вызывает некоторые благоприятные изменения липидов (уменьшает содержание холестерина липопритеидов низкой плотности, не влияет на холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды), но, вероятно, нейтрален при сердечно-сосудистых заболеваниях. Интересно отметить, что в исследованиях по остеопорозу ралоксифен был ассоциирован со снижением возможности возникновения рака молочной железы. Несколько больших испытаний подтверждают этот эффект, но ралоксифен не показан для предупреждения рака молочной железы.

Паратиреоидные гормоны

Хотя непрерывное воздействие гормона паращитовидной железы или его активных фрагментов приводит к увеличенной резорбции кости остеокластами, ежедневные подкожные инъекции терипзратида дают анаболиче­ский эффект. Препарат стимулирует формирование кости, вызывая увеличение МПКТ позвоночника вдвое больше, чем при назначении антирезорбтивных средств. Частота переломов позвоночника и непозвоночных перело­мов снизилась на 55-65% за 18-20 месяцев лечения остеопороза терипаратидом. Лечение тepипapaтидoм, должно быть ограничено одним годом из-за отсутствия данных о его безопасности и эффективности при дли­тельном приеме. Он намного более дорогой, чем другие агенты (20$ в день). Доза составляет 20 мкг ежедневно. К побочным эффектам относят тошноту, головокружение и судороги мышц ног. Может наблюдаться гиперкальциемия, но она возникает редко. У крыс, получающих большие дозы терипаратида большую часть жизни развиваются остеосаркомы. Таким образом, препарат не должен использоваться у пациентов сповышенным риском развития опухолей костей (у детей, пациентов с предшествующей луче­вой терапией, болезнью Педжета или необъяснимым увеличением сывороточной щелочной фосфатазы. Терипаратид обычно назначается жанщинам с высоким риском переломов или тем, кто не отвечает на другие методы лечения.

Сочетание двух антирезорбтивных агентов (например, бисфосфоната с эстро­генами или ралоксифеном) приводит к дополнительному увеличению плотности кости, но нет исследований, показывающих, что комбиниро­ванная терапия снижает риск переломов больше, чем монотерапия. Сочетание гормона паращитовидной железы или терипаратида с антирезорбтивным агентом, вероятно, снижает ответ на терипаратид.

Стронция ранелат доступен в других странах, но не в США. Стронций антирезорбтивным и анаболическим действием. По 2 г внутрь дважды в день он уменьшал риск перелома позвоночника, риск внепозвоночных переломов. Ретроспективный анализ предполагает его влияние на переломы бедра.

Новые препараты

Хотя сбор данных по внескелетному действию ралоксифена продолжается, клинические испытания более новых препаратов этой группы, таких как дролоксифен и идоксифен прекращены из-за неблагоприятного действия на эндометрий. Лаксофоксифен был отклонен в 2005 г. Другие препараты, включая арзоксифен и базедоксифен, изучаются.

Деносумаб — моноклональные антитела, которые представляют собой аналог остеопротегерина, естественного рецептора ловушки для лиганда RANK (RANKL). RANKL требуется для дифференцировки остеокластов. При инактивации RANKL образуется меньше остеокластов, а следовательно, отме­чается антирезорбтивный эффект. В испытании 2 фазы деносумаба показано увеличение плотности ткани позвонков, бедренной кости и предплечье, а также уменьшение ремоделирования кости так же, как при приеме алендроната. Доза деносумаба находящегося на испытаниях 3 фазы, составляет 60 мг ежемесячно подкожно. В этом небольшом испытании наблюдалась хорошая переносимость препарата.

Заключение

Адекватный прием кальция, витамина D и силовые упражнения важны для всех пациентов и имеют фундаментальное значение для любой программы профилактики потери костной массы и лечения остеопороза. Для уменьшения рыска перелома доступны эффективные фармакологические агенты. Медикаментозное лечение остеопороза показано женщинам, имеющим критерий Т, равный -2,5 и ниже, а также женщинам с факторами риска, у которых критерий Т равен -1,5 или ниже. Алендронат и ризедронат доказано эффективно сокращают частоту различных типов переломов, и больные хорошо их переносят. Терипаратид имеет другой механизм действия и рекомендован для пациентов с более высоким риском переломов, и тем, кому лечение антирезорбтивными препарата­ми не дает желаемого эффекта.