Вторичный гипогонадизм

При вторичном гипогонадизме имеется дефицит ФСГ или ЛГ.

Основной дефект локализуется либо в гипофизе, либо в гипоталамусе (в случае нарушения секреции ГнРГ). В отсутствие стимули­рующего действия гонадотропных гормонов яич­ки остаются на препубертатной стадии развития. Вторичный гипогонадизм диагностируют в грудном возрасте, в пубертатном возрасте и гораздо реже у взрослых людей. При вторичном гипогонадизме обнаружено несколько разных генных дефектов.

Причины вторичного гипогонадизма

Гипопитуитаризм. При гипопитуитаризме обычно наблюдается дефицит гонадотропных гор­монов и вторичный гипогонадизм. При органических повреждениях гипофиза или сосед­них тканей (врожденных или приобретенных) го­надотропная недостаточность имеет гипофизарное происхождение. У большинства больных с идиопатическим гипопитуитаризмом дефект локализуется в гипоталамусе и приводит к дефициту ГнРГ. При множественной недостаточности гипофизарных гормонов выявлены дефекты гипофизарных фак­торов транскрипции PROP-1, HESX-1 и LHX-3. На дефицит гонадотропинов у новорожденных мальчиков с недостаточностью гормона роста мо­жет указывать микропения (длина полового члена меньше 2,5 см). В таких случаях проводят специаль­ные диагностические исследования. После 6-месячного возраста и до периода полового развития диагностировать недостаточность гонадотропинов довольно трудно.

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов. В основе этого состояния обычно ле­жит патология гипоталамуса, а не гипофиза. Оно обнаруживается с частотой 1:10 000 мальчиков и 1:50 000 девочек и бывает обусловлено различны­ми причинами. Недостаточность ГнРГ может быть полной или частичной, спорадической или семей­ной. Одна из наиболее частых генетических форм вторичного гипогонадизма, синдром Каллмана, ха­рактеризуется сочетанием гипогонадизма с аносмией или гипосмией. В основе этого Х-сцепленного синдрома лежат мутации гена KAL, расположенного на хромосоме 22.

Вторичный гипогонадизм, обусловленный на­рушением секреции ГнРГ, сопутствует и Х-сцепленной врожденной гипоплазии надпочечников. У таких больных выявлена мутация гена DAX1, располо­женного на хромосоме 21. Иногда в этих случаях имеются признаки синдрома генных по­следовательностей — недостаточность глицерокиназы, миопатия Дюшенна и недостаточность орнитинкарбамилтрансферазы. Большинство больных с мутациями гена DAX1— мальчики, у которых вторичный гипогонадизм развивается в подрост­ковом возрасте.

Другие заболевания. Вторичный гипогона­дизм наблюдался у ряда больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом, у лиц с повышен­ным уровнем мелатонина, при синдромах Барде-Бидля, Прадера-Вилли, множественных лентиго и не­которых синдромах с атаксией.

Диагностика

Содержание гонадотропных гор­монов и половых стероидов в плазме остается на препубертатном уровне. Отсутствует и ночная им­пульсная секреция ЛГ. Ответ гонадотропинов на ГнРГ или более активные его аналоги заметно осла­блен. Такие изменения характерны и для здоровых подростков с задержкой по­лового развития, различить эти состоя­ния очень трудно. Диагностические пробы с ГнРГ, тиролиберином, метогслопрамидом или домперидоном не дают надежных результатов. О приближа­ющемся половом развитии можно судить по уров­ню тестостерона крови в 8 часов утра. У всех мальчиков, у которых объем яичек в 15-лет­нем возрасте превышал 4 мл, и у 77 % тех, у кого та­кой объем регистрировался в 12 лет, уровень тесто­стерона был выше 0,7 нмоль/л (20 мг%). С другой стороны, только 25 % мальчиков из тех, у кого этот уровень был ниже 0,7 нмоль/л, вступали в период полового развития в 15-летнем возрасте. Отличить подростков с гипогонадизмом от мальчиков с за­держкой полового развития можно по реакции на ГнРГ или его аналог после предварительной подго­товки гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы импульсным введением ГнРГ в течение 36 ч.

Недостаточность гонадотропинов вероятна в случаях дефицита других гипофизарных гормо­нов, например ГР, особенно если это сопровождает­ся дефицитом и АКТГ. На хроническую недостаточ­ность гонадотропных гормонов обычно указывает аносмия, но отдельные ее случаи отмечены при задержке полового развития (до 18-20 лет). Хотя аносмия у членов семьи или У данного больного может иметь место с раннего Детства, сами больные редко жалуются на нее. По­этому во всех случаях задержки полового развития необходимо специально интересоваться обоняни­ем больных. С помощью МРТ у некоторых из них можно обнаружить аномалии обонятельных долей и борозд в головном мозге. Определение уровня пролактина в сыворотке крови позволяет исклю­чить пролактиному, которая все чаще выявляется при задержке полового развития.

Существуют возможности установить диагноз у гетерозигот и новорожденных с Х-сцепленной фор­мой синдрома Каллмана. В норме на протяжении первых 3-4 мес. жизни обнаруживается обычное физиологическое возрастание уровня гонадотроп­ных гормонов и половых стероидов, а реакция на ГнРГ в это время выражена сильнее, чем в годы, предшествующие пубертатному периоду.

Лечение вторичного гипогонадизма

Прежде чем начинать лечение изо­лированной недостаточности ГнРГ, необходимо ис­ключить задержку полового развития. Примерно у 3% мальчиков 14-летнего возраста объем яичек не достигает 4 мл, но истин­ный вторичный гипогонадизм явление редкое. Од­нако даже умеренная задержка полового развития, роста вызывает тяжелые психологические пере­живания и требует внимания. В большинстве слу­чаев достаточно просто успокоить родителей и са­мого мальчика, объяснив им, что половое развитие наступает не в строго определенные сроки. Если же к 15 годам признаки начала полового развития от­сутствуют, а уровень тестостерона меньше 50 нг%, показан короткий курс лечения тестостероном. Внутримышечное введение тестостерона энантата по 100 мг ежемесячно в течение 4-6 мес. приводит к появлению вторичных половых при­знаков при вторичном гипогонадизме и ускорению роста. Это помогает отличить задержку полового развития от изолированной недостаточности гонадотропных гормонов. Возраст начала лечения следует опреде­лять индивидуально.

При установленном дефиците гонадотропных гормонов применяют ту же схему лечения длительно действующими препаратами тестостерона, что и при первичном гипогонадизме. Подкожное или внутримышечное введение хорионического гонадотропина (ХГЧ) в дозе 500-1000 МЕ 3 раза в неделю стимулирует рост яичек и сперматогенез. Если через 6-12 мес. достаточного увеличения яи­чек не происходит, можно добавить менотропин) в дозе 37,5-150 МЕ 3 раза в неделю. В зрелом воз­расте для восстановления сперматогенеза с помо­щью этих препаратов требуется около 2 лет. Для стимуляции роста и функции половых желез мож­но применять рекомбинантные гонадотропины.

Более физиологичный, но обременительный метод лечения вторичного гипогонадизма предполагает подкожное или вну­тривенное введение ГнРГ в импульсном режиме с использованием программируемого перистальти­ческого насоса. У большинства больных для мак­симальной стимуляции роста яичек и достижения сперматогенеза продолжительность такого лечения составляет около 2 лет.