История применения физостигмина восходит к глубокой древности, когда в Нигерии, в Старом Калабаре, вожди племени Эфик использовали содержащие это вещество «судилишные бобы» для проверки виновности подсудимого. Много лет спустя (в XIX веке) физостигмин, действующее вещество калабарских бобов, сыграл важную роль в открытии и изучении биологической активности ацетилхолина, развитии теории химической передачи нервного импульса, определении местонахождения холинергических нервов, развитии представления об антагонизме фармакологических средств, фармакокинетике ингибиторов ферментов и изучении гематоэнцефалического барьера.
Фармакодинамика
Как и ацетилхолин, физостигмин является субстратом холинэстераз: АХЭ и псевдохолинэстеразы. Подобно ацетилхолину, физостигмин ковалентно связывается и образует комплекс с холинэстеразами. Затем так называемая уходящая группа (холин у ацетилхолина) отщепляется, а оставшийся ацетилированный (для ацетилхолина) или карбамоилированный (для физостигмина) фермент гидролизуется, при этом активность холинэстеразы восстанавливается и высвобождается ацетильная или карбамоильная группа. Ацетилхолин гидролизуется очень быстро — одна его молекула расщепляется за 150 мкс. Гидролиз же карбамоилированного фермента происходит гораздо медленнее (его Т1/2 15—30 мин).
Фармакокинетика
Физостигмин плохо всасывается, его биодоступность лишь 5—12%. При в/в введении объем распределения равен 2,4 л/кг, Т1/2 — 16,4 мин, максимальная сывороточная концентрация — 3 нг/мл, клиренс — 0,1 л/мин/кг. Сывороточная концентрация физостигмина подвержена индивидуальным колебаниям: у разных людей она может различаться в 3 раза. Активность псевдохолинэстеразы начинает снижаться через 2 мин после в/в введения физостигмина, Т1/2 ее снижения составляет 83,7 мин, а полное восстановление происходит через 3 ч после прекращения введения физостигмина. Таким образом, эффект снижения активности псевдохолинэстеразы сохраняется в 5 раз дольше, чем Т1/2 физостигмина.
Применение
Поскольку физостигмин обладает стимулирующим действием на ЦНС, к 1970-х гг. его применяли для устранения токсического действия на ЦНС как холинолитиков, так и множества других веществ. Сообщалось, что физостигмин эффективен при отравлениях более чем 600 ксенобиотиками. Однако вскоре были выявлены и его серьезные побочные эффекты: появились сообщения об асистолии при введении препарата больным с передозировкой трициклических антидепрессантов. И связи с этим показания к физостигмину были пересмотрены. Выяснилось, что риск его применения при отравлении средствами, не окапывающими антихолинергического действия, превышает пользу. Напротив, при отравлении холинолитиками польза применения препарата очевидна. В таких случаях физостигмин эффективнее бензодиазепинов устраняет возбуждение и спутанность сознания, а также ускоряет время выздоровления.
Показания
Физостигмин показан при наличии центральных и вегетативных проявлений антихолинергического синдрома. Вегетативные симптомы антихолинергического синдрома включают сухость кожи и слизистых, покраснение лица, мидриаз, гипертермию, снижение кишечных шумов и тахикардию. К центральным проявлениям относят возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические припадки и кому. Препарат относительно противопоказан при бронхиальной астме, заболеваниях периферических сосудов, кишечной непроходимости, обструкции мочевых путей, блокаде ножек пучка Гиса.
Побочные эффекты
Передозировка физостигмина приводит к накоплению ацетилхолина в центральных и периферических холинергических синапсах (в ЦНС, скелетных мышцах, вегетативных ганглиях, надпочечниках). Мускариновые эффекты включают усиление сокращений гладких мышц и секреции желез бронхов, ЖКТ, мочеполовой системы, снижение тонуса гладких мышц большинства сосудов. При низких дозах физостигмина преобладает стимуляция холинорецепторов, при высоких — их блокада. Так, избыток ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах сначала вызывает фасцикуляции, затем слабость и паралич. Центральные эффекты включают тревожность, дурноту, тремор, спутанность сознания, атаксию, кому, эпилептические припадки. При передозировке лекарства вводят атропин в/в медленно для устранения бронхоспазма и бронхореи и проводят симптоматическую терапию, включая, при необходимости, ИВЛ.
Способ применения, дозы
Физостигмин вводят в/в медленно (в течение 2—5 мин), взрослым 1—2 мг, детям — 0,02 мг/кг. Обычно препарат начинает действовать через несколько минут. Через 10—15 мин, если улучшение не наступило, но и не появились холинергические симптомы, дозу можно ввести повторно. Хотя в большинстве случаев общей дозы 4 мг, разделенной на несколько раз, достаточно, существуют значительные индивидуальные различия. Быстрое введение может вызвать брадикардию, слюнотечение, приводящее к затрудненному дыханию, и, возможно, эпилептические припадки. На случай передозировки под рукой всегда должен быть атропин, который вводится в несколько приемов до достижения эффекта. Часто рекомендуют дозу, составляющую половину дозы физостигмина.
Лекарственные формы
Физостигмин выпускается как раствор для инъекций в ампулах 2 мл с 1 мг/мл физостигмина салицилата. Содержит бисульфит натрия и бензиловый спирт.