Точка зрения на природу гипертонической болезни как на результат первичных нарушений высшей нервной деятельности с последующим повышением функции вазопрессорного аппарата, естественно, должна была быть подвергнута проверке в эксперименте на животных.
Конечно, экспериментальное подкрепление клинического представления о той или иной болезни человека не является обязательным; человек может быть подвержен болезненным процессам, которые эксперимент на животных не в состоянии воспроизвести. Тем более это касается такой болезни, как эссенциальная гипертония. Если исходить из интерпретации ее сущности, изложенной в предшествующей главе, в происхождении этого заболевания должны играть роль такие тонкие нервные (нервно-психические) процессы, которые стоят в связи с чисто человеческими взаимоотношениями, сложными условиями его социальной жизни. Поэтому a priori не следует ожидать полного разрешения вопроса о происхождении этой «наиболее человеческой из всех человеческих болезней» в экспериментах на животных; но все же значение экспериментальных данных, как и в других сложных вопросах патологии, разумеется, остается бесспорным.
Подтверждение нейрогенной природы гипертонии
Из физиологических данных хорошо известно значение центральных нервных приборов, управляющих сосудистым тонусом и определяющих уровень артериального давления. Можно отметить классические работы Ludwig и Thiry, а также Traube, которые в своих экспериментальных исследованиях описали вазомоторный центр в продолговатом мозгу.
Я. Дедюлин в 1868 г., а Ф. В. Овсянников в 1871 г. получили повышение артериального давления при раздражении продолговатого мозга у животных. У кроликов сосудодвигательный центр был найден на дне IV желудочка в верхней его части по обеим сторонам от средней линии на уровне верхних олив.
М. Бехтерев подтвердил существование вазомоторного центра у человека; центр этот локализован в сетчатой субстанции продолговатого мозга. Нервные пути, несущие сосудосуживающие импульсы от продолговатого мозга, идут в боковых столбах спинного мозга и, перекрещиваясь в боковых рогах соответствующего сегмента, выходят через передние корешки, направляясь к узлам пограничного ствола.
В настоящее время установлено, что сосудодвигательный центр в продолговатом мозгу состоит из двух отделов — сосудосуживающего и сосудорасширяющего. Сосудосуживающий центр находится в состоянии постоянного тонического возбуждения; сосудорасширяющий центр не обладает этим свойством. При воздействии электрическим током на одни участки дна IV желудочка получается сокращение сосудов и повышение давления, при воздействии на другие — расширение сосудов и падение давления. Работа сосу до двигательных центров совершается в результате рефлекторных раздражений, идущих с периферии (с афферентных нервных окончаний), в результате химических раздражений, продуктами, подвозимыми кровью, или, наконец, в результате раздражений, падающих на эти центры с вышележащих отделов мозга.
В 1875 г. В. Я. Данилевский показал, что изменения кровяного давления происходят при раздражении (посредством укола) полосатого тела. Следовательно, прессорный аппарат не ограничивается продолговатым мозгом, а располагается и в центральных подкорковых образованиях.
В 1886 г. В. М. Бехтерев и Н. А. Миславский установили, что кора головного мозга также принимает участие в регуляции артериального давления. В опытах на кошках и обезьянах раздражение фарадическим током IV—VIII областей в моторной и премоторной зонах gyrus precentralis вызывает резкое повышение артериального давления на 80— 100 мм рт. ст.
Как показали McLean и Nanta, эта область коры тесно связана с гипоталамусом и ретикулярной формацией, а через них — с сосудодвигательным центром продолговатого мозга.
Позже внимание исследователей было привлечено к гипоталамической области как образованию, в котором заложены многие аппараты, регулирующие функцию внутренних систем организма и, в частности, сосудистый тонус.
Прежде чем излагать данные именно в этом решающем направлении, следует вкратце рассмотреть некоторые более примитивные («грубые») обычные способы, при помощи которых делались попытки создать экспериментальные модели гипертонии нейрогенной природы. Одни из этих моделей стоят более близко к гипертонической болезни человека, другие — более далеки от нее. Для воспроизведения нейрогенной гипертонии И. Навалишиным в 1890 г. был впервые применен опыт с ишемией мозга путем перевязки сонных артерий. Нервный характер получаемой при этом гипертонии доказывался тем, что перерезка спинного мозга в шейной области препятствует возникновению гипертонии.
Fishback, Dutra и МсСошу повторили эти опыты: перевязка питающих мозг артерий приводила к выраженному повышению артериального давления у подопытных собак, выживших после тяжелой операции. Далее Taylor и Page проводили более сложные эксперименты, в которых обескровливание мозга сочеталось с механическим раздражением дна IV желудочка и с диатермией мозга. Гипертония возникла у 50% подопытных животных и длилась от 2 до 8 месяцев. Опыты с ишемией мозга повторял также Rosenfeld с положительным — в смысле получения гипертонии — результатом. Недавно Т. М. Тупикова, перевязывая у кроликов общую сонную артерию или ее ветви на одной стороне, также воспроизвела у значительного числа животных гипертоническое состояние длительностью до 2 месяцев, а выключая ее с обеих сторон, — еще более длительную гипертонию продолжительностью до 8 месяцев. Подобные опыты встречали возражения. Утверждалось, что перевязка сонных артерий выше каротидного синуса (как и перевязка позвоночных артерий) не ведет к сколько-нибудь значительной ишемии головного мозга, так как при этом развивается коллатеральное кровообращение). Против этого суждения говорят данные Т. М. Тупиковой, которая в условиях аналогичных опытов вводила меченый фосфор и определяла его распределение в веществе мозга: оказалось, что содержание меченого фосфора в 2 раза меньше в тех отделах мозга, которые васкуляризуются перевязанной артерией, а именно в лобной и затылочной областях мозга, медиальных частях зрительных бугров, в нижней половине дна IV желудочка, нижних буграх четверохолмия, а при дополнительной перевязке позвоночных артерий — ив гипоталамической области.
Далее, возражавшие полагали, что гипертензивный эффект в условиях опытов с ишемией мозга может зависеть не от ишемии, а от повреждения синокаротидного рефлексогенного аппарата. Но гипертонию удавалось получать и при более высоких перевязках сонных артерий, когда рефлексогенные зоны оставались вне поля манипуляций, связанных с наложением лигатуры; впрочем при этом нельзя исключить изменений тонуса стенок сонных артерий в связи с подъемом внутриартериального давления в слепом конце a. carotis перед участками ее перевязки (см. дальше данные Heymans о синокаротидной рефлексогенной гипертонии). Церебрально-ишемическая гипертония, несомненно, близка клинике. Вероятно, в этих условиях повышается возбудимость мозга, что и приводит к неадекватным реакциям его на психоэмоциональные раздражения. Следовательно, природа такой гипертонии должна иметь немало общего с природой гипертонической болезни у людей. Ишемия мозга и вызванные ею нарушения питания нервных клеток приводят к нарушению их функционального состояния. И. П. Павлов указывал, что нарушение трофики клеток коры головного мозга обусловливает несоответствие между процессами возбуждения и торможения, ведет к развитию фазовых состояний, иными словами к развитию невроза. Несомненно, что экспериментальная церебрально-ишемическая гипертония может иметь аналогию в клинике еще и потому, что у лиц с сосудистыми заболеваниями очень тесно переплетаются два патологических процесса — гипертония и атеросклероз с вызываемым им сужением просвета мозговых артерий (в последней части книги этот вопрос будет рассмотрен специально).
Другой моделью нейрогенной гипертонии в эксперименте может служить так называемая каолиновая гипертония (Dixon, Heller; Griffith с сотрудниками,). Она получается при введении в большую цистерну мозга каолина, частицы которого закупоривают периневраль- ные и периваскулярные лимфатические узлы, что препятствует оттоку лимфы и создает повышение внутричерепного давления. Несомненно, при этом создается также некоторая степень ишемии мозга. Перерезка шейной части спинного мозга предотвращает развитие каолиновой гипертонии, что говорит в пользу ее нервного генеза. Впрочем, в развитии каолиновой гипертонии не исключается участие и вторичных гуморальных влияний. Так, по данным И. М. Сриббнера и П. И. Надельсона, каолиновый блок ликвора приводит к артериальной гипертонии потому, что при этом рефлекторно суживаются почечные сосуды и начинает действовать почечно-ишемический фактор. Если произвести при каолиновой гипертонии денервацию почек, артериальное давление снижается. Конечно, каолиновая гипертония не имеет прямой аналогии с гипертонической болезнью. Она представляет некоторый интерес для понимания тех форм гипертонии (симптоматической), которые наблюдаются иногда при хронических энцефалитах (диэнцефалитах), так как каолиновый блок сопровождается обычно развитием асептического воспаления мозга.
О посткоммоционной гипертонии уже говорилось в главе о классификации. Сообщалось также, что в эксперименте удалось воспроизвести эту форму посредством нанесения закрытой травмы черепа собакам (С. А. Кейзер). После нанесения травмы возникало сразу же повышение артериального давления, которое держалось в одних опытах только несколько дней, в других — несколько месяцев. В аналогичных же опытах наблюдалось появление аритмии, а также электрокардиографические изменения, свидетельствующие о нарушении коронарного кровообращения. Развитие артериальной гипертонии удавалось предотвратить в опытах, в которых сотрясение мозга производилось под наркозом. Интересно, что, по данным Н. Т. Ковалевой, предварительное удаление одной из почек предотвращает развитие артериальной гипертонии после коммоции головы. Посткоммоционная экспериментальная гипертония является важной для клиницистов не только как подтверждение существования аналогичной формы гипертонии в клинике, но и как иллюстрация значения в развитии гипертонии функциональных нарушений в сфере мозговой ткани (в ее кровообращении, в синаптических связях мозговых элементов?). Во всяком случае, при этом не наблюдается местных органических поражений мозгового вещества или оболочек в виде кровоизлияний, деструкции, воспаления.
Ценным с клинической точки зрения является воспроизведение повышения артериального давления посредством длительного механического раздражения коры больших полушарий, как это делал А. С. Борщевский. Автор в опытах на собаках накладывал стерильный марлевый тампон на премоторную область коры; артериальное давление повышалось, впрочем, нерезко (в среднем на 30% по сравнению с исходными величинами). Интересно отметить, что в цитируемых опытах, так же как и при других изложенных выше центрально-нервных моделях гипертонии, кровяное давление не повышалось, если перед раздражением коры производилась денервация почек. Очевидно, почечный фактор закономерно включается в патогенез этих первично нервных форм гипертонии. Данная серия опытов, в сущности, служит прямым развитием экспериментов В. М. Бехтерева и Н. А. Миславского и др., о чем говорилось выше.
Интересна попытка воспроизвести гипертонию в эксперименте посредством систематического раздражения индукционным током задней части гипоталамуса через вживленные в эту область электроды. Таким путем можно создавать стойкий очаг прессорного возбуждения с повышением артериального давления на 30—50 мм рт. ст. Г . А. Левитина, производившая эти опыты под руководством А. Н. Магницкого, показала, что в подобных условиях очаг возбуждения приобретает черты доминанты по А. А. Ухтомскому; резко повышают артериальное давление у этих подопытных животных раздражения, которые в нормальных условиях не дают прессорной реакции (например, слабое раздражение п. реronaei). Эти данные соответствуют клиническим наблюдениям, согласно которым прессорный эффект у больных гипертонической болезнью дают многие раздражения, в норме никакого действия на сосудистый тонус не оказывающие.
Весьма соответствуют клинике опыты с получением гипертонии у животных посредством воздействия звуком. Выше уже говорилось о том, что среди рабочих, занятых в цехах с сильным шумом, гипертоническая болезнь встречается вдвое чаще, чем в других (бесшумных) цехах. Rothlin наблюдал развитие гипертонии у крыс при повторном воздействии на протяжении 1—2 месяцев резкого звука. Впрочем, местные крысы не поддавались прессорному воздействию звука; гипертония возникала лишь у диких крыс, привезенных из горной местности (значение адаптации животных к условиям их жизни в современном городе?). Гипертония удерживалась лишь короткий срок (4 месяца), после чего постепенно проходила. Сотрудник Института терапии А. А. Андрюкин также получал «аудиогенную» гипертонию в эксперименте, применяя такие же по силе и характеру звуки, которые фигурировали в обследованных им цехах.
До сих пор в центре внимания физиологов и клиницистов за рубежом и в меньшей мере у нас стоит нейрогенная форма эссенциальной гипертонии, получившая наименование рефлексогенной. В сущности едва ли можно себе представить генерализованное, общее повышение артериального давления без участия рефлексогенного механизма, поэтому обозначение «рефлексогенная» для той формы, которая сейчас будет рассмотрена, носит условный характер; может быть, правильнее было бы именовать ее синоаортальной нейрогенной гипертонией. Суть ее состоит в нарушении (ослаблении) того депрессорного нервного прибора, который заложен в окончаниях депрессорного нерва в аорте, открытого в 1866 г. И. Ф. Ционом, и в сонной артерии, в виде каротидного синуса и соответствующих ему синусовых нервов, физиологическое значение которого изучено Герингом. При перевязке депрессорного и синусовых нервов, как это показали особенно Heymans, Bouckaert, возникает стойкое повышение артериального давления. Н. Н. Горев также получил артериальную гипертонию подобным способом и в дальнейшем многие годы занимался вместе со своими сотрудниками данной проблемой.
Гипертония, возникающая у собак и кроликов при нарушении прессорного аппарата дуги аорты и каротидного синуса, оказалась достаточно продолжительной (до 2 лет у собак и до 1 года у кроликов). В первые месяцы она сопровождается тахикардией, позже тахикардия прекращается. На электрокардиограммах подопытных животных отмечается отклонение электрической оси сердца влево, изменение зубпа Т и другие признаки ишемии миокарда. Были констатированы различные вегетативнонервные и гуморальные сдвиги. Изменения со стороны почек обнаруживаются лишь в более позднем периоде рефлексогенной гипертонии и, следовательно, носят вторичный характер (в том числе и в отношении эффективного почечного кровотока.
Однако знаменательно, что для развития рефлексогенной гипертонии обязательным условием является сохранение иннервации почек, как это вытекает из данных М. Я. Ратнер. Возможно, что нервные связи почек осуществляют каким-то образом, помимо фактора ишемии, включение почечного прессорного механизма при данной форме нейрогенной гипертонии, как это было показано и на других ее моделях.
Рефлексогенная гипертония изучалась также П. К. Анохиным и Н. И. Шумиловой при помощи осциллографического анализа импульсов, возникающих в рецепторах аортального нерва. Но эти исследования относятся скорее к вопросам патогенеза и будут поэтому рассмотрены в следующей главе. В более позднее время Heymans, вновь привлекая внимание к данной модели, показал, что рефлексогенную гипертонию дает сокращение аортальной или каротидной стенки (вызываемое теми или иными фармакологическими средствами); именно этот механический фактор, связанный с физическим состоянием мышечных и эластических элементов сосудистой стенки, и приводит к нарушению физиологической функции заложенных в ней депрессорных рецепторов и гипертонии. Heymans полагает, что при эссенциальной гипертонии причина болезни лежит в нарушении структуры и функции стенок дуги аорты и синокаротидной области. Клинические данные говорят в пользу такой точки зрения только в сравнительно весьма малой степени: при атеросклерозе, когда имеется закономерное уплотнение и нарушение эластических свойств аорты (и иногда каротид), гипертония встречается, как известно, далеко не как правило; точно так же нет наклонности к гипертонии при аортитах (сифилитической и иной природы). Но вместе с тем нельзя отрицать возможности при этих и других поражениях дуги аорты или сонных артерий — при особой очаговой локализации этих поражений, захватывающей прессорецепторные зоны — повышения артериального давления. Но эти случаи гипертонии, возможно, должны быть отграничены от эссенциальной гипертонии и выделены в особую форму по своей этиологии (и патогенезу). К данному вопросу мы вернемся в последней части книги.
Рассмотренные выше формы экспериментальной гипертонии, хотя и носят нейрогенный характер, не являются адекватными сущности гипертонической болезни в том ее понимании, как это было изложено в предшествующих главах. Для того чтобы получить модель гипертонической болезни в эксперименте, очевидно, надо было изучить возможность развития гипертонии у животных с экспериментально вызванным неврозом (нарушением высшей нервной деятельности). На протяжении последних 10—15 лет эти работы были выполнены, одни — с меньшим, другие — с большим успехом.
В. М. Чернов подвергал крыс ежедневным коротким быстро повторяющимся раздражениям электрическим током в сопровождении условного раздражения в виде звонка или вспышки электрической лампочки. У крыс развивалось повышение артериального давления, определявшееся с помощью хвостового плетизмографа. После 3—4 сеансов опытов можно было наблюдать подъем артериального давления на одни условные раздражители. Правда, эти подъемы возникали только в порядке ответа на раздражение, на короткий срок; стойкой же гипертонии вызвать таким путем не удалось.
Важным этапом в этом направлении надо признать исследования М. А. Усиевича. Ведя многолетние наблюдения над влиянием нарушений функций коры головного мозта на деятельность внутренних органов, М. А. Усиевич первым показал возможность получения гипертонии при этих нарушениях. Он отметил прежде всего кратковременные прессорные реакции в ответ на «отрицательные» условнорефлекторные воздействия (условные раздражители, «сигнализирующие о предстоящих животному неприятностях», сопровождались повышением артериального давления, а раздражения, сигнализировавшие о том, что этих «неприятностей» не будет, сопровождались его снижением).
Конечно, сами по себе эти наблюдения говорили лишь о физиологических реакциях вазомоторной системы в ответ на раздражения, может быть о защитном их характере. Но в последующих исследованиях с воспроизведением экспериментального невроза путем «сшибок» процессов возбуждения и торможения было обнаружено развитие более или менее длительного гипертонического состояния, которое держалось в течение 2—3 месяцев после прекращения опытов.
Дальнейшее развитие этого вопроса было достигнуто в опытах В. Н. Черниговского и А. Я. Ярошевского. Повторное воспроизведение сшибки нервных процессов у собак (воздействием дифференцировочного раздражителя сразу вслед за положительным без обычного между ними интервала) приводило сначала к неустойчивости уровня артериального давления, а затем к гипертонии, длившейся 5 месяцев, на фоне общего невротического состояния. Сходные данные получены Е. Г. Коптевой и С. Я. Каплуном при воспроизведении экспериментальных неврозов у собак методом сшибок «положительных» и «отрицательных» условных рефлексов (на базе пищевых рефлексов). Е. К. Приходькова в Харькове со своими сотрудниками получали гипертонию у собак путем срыва высшей нервной деятельности, вызывавшегося по методу, созданному М. Н. Ерофеевой в 1912 г. в лаборатории И. П. Павлова. Повышенное артериальное давление держалось от 1 до 2 лет. Тенденция к временным прессорным реакциям появлялась уже в период выработки обычного условного рефлекса (более резкой она была при выработке именно оборонительного рефлекса, а не других видов рефлекторной деятельности, как было показано Е. К. Приходьковой). Развитие более длительной гипертонии наблюдалось лишь при срывах высшей нервной деятельности, причем после первых 1—IV2 месяцев опытов гипертония могла исчезать и вновь появлялась позднее и тогда уже оставалась стойкой. Эти наблюдения, несомненно, в очень большой степени соответствуют клиническим данным: во-первых, потому, что экспериментальная гипертония получается на базе оборонительных условных рефлексов (как это отмечается и в клинике); во-вторых, потому, что становление гипертонии проходит три периода, весьма сходных с таковыми у больных людей: период прессорных реакций, период временного повышения артериального давления, которое снижается, несмотря на продолжающееся действие тех условий, в которых оно вначале возникло (приспособление к условиям среды?), и период длительной гипертонии.
Некоторые физиологи специально изучали прессорные реакции при сравнительном исследовании характера рефлекторных раздражений. Как уже отчасти говорилось выше и как это особенно вытекает из наблюдений американского физиолога Gantt, ученика И. П. Павлова, а также В. А. Шидловского с соавторами, более выраженный прессорный эффект, как правило, дают оборонительные рефлексы по сравнению с пищевыми и другими. Как Gantt, так и В. А. Шидловский подчеркивают при этом положение, вытекавшее и из других цитированных выше работ, согласно которому условный раздражитель часто вызывает более сильный прессорный эффект, чем безусловный (на базе которого выработан условный), и эти оборонительные условные рефлексы могут сохраняться довольно продолжительное время. Прессорный компонент, сопровождающий эти условнорефлекторные реакции, может сохраняться дольше, нежели другие их компоненты.
Любопытны наблюдения автора с нарушениями «стадных» инстинктов у обезьян, сложившихся в ходе эволюции. Как известно, самому сильному и смелому самцу стадо предоставляет право первому отбирать пищу, самок и т. п. Искусственное нарушение экспериментатором стадной «иерархии» приводило к резким «столкновениям» сложившихся рефлексов и тяжелым срывам нервно-эмоционального состояния животных. Всеми подобными способами удавалось не только получать резкое невротическое состояние, но и вызывать у животных выраженную артериальную гипертонию. Эта гипертония оказывалась достаточно стойкой, по крайней мере удерживалась на уровне 170/100 мм рт. ст. (при исходных величинах до опыта 120/70—140/85 мм рт. ст.) больше года после прекращения невротизирующих воздействий. К сожалению позже подвергшиеся этим интересным экспериментам обезьяны с гипертонией подвергались уже другим опытам и, таким образом, мы лишены возможности судить о степени продолжительности полученной автором нейрогенной гипертонии.
В этой же серии исследований было показано, как об этом уже говорилось, что предварительная белковая аллергизация существенно ускоряет и усиливает возникновение неврогенной гипертонии.