Лечение ВИЧ у детей

В настоящее время эрадикация ви­руса и излечение больного невозможны; лечение ВИЧ у детей лишь надолго подавляет репликацию вируса и уд­линяет течение заболевания.

При назначении анти­ретровирусной терапии учитывают репли­кацию вируса, содержание СD4-лимфоцитови состояние больного. Поскольку по мере появ­ления препаратов схемы антиретровирусной терапии меняются, перед началом нужно проконсультироваться со специалистом по лече­нию ВИЧ у детей. В ранних исследованиях использовались одно- или двухкомпонентные схемы лечения, однако все недавние наблюдения доказали преимущества комбинаций трех препа­ратов. Благодаря мо­ниторингу концентрации РНК в плазме и содержания СD4-лимфоцитов стало возможным проводить рациональные стратегии лечения, чтобы подавить репликацию вируса, а также оценивать эффективность конкретной комбинации препара­тов. Антиретровирусная терапия основывается на следующих принципах:

• если не прерывать репликацию ВИЧ, она при­ведет к разрушению иммунной системы, раз­витию СПИДа;
• концентрация РНК вируса в плазме позволя­ет предсказать скорость прогрессирования бо­лезни, а содержание СD4-лимфоцитов отражает риск оппортунистических инфекций и ослож­нений ВИЧ-инфекции;
• высокоактивная комбинированная терапия, при которой РНК вируса в плазме перестает определяться, ограничивает селекцию мутант­ных вирусов, устойчивых к антиретровирусным средствам. В основном из-за появления устой­чивых штаммов не удается в достаточной мере подавить репликацию вируса и замедлить про­грессирование заболевания;
• лучший способ достичь непрерывного подавле­ния репликации ВИЧ — назначить комбинацию антиретровирусных средств, которые больной не получал раньше; при этом не должно быть пе­рекрестной устойчивости между препаратами, которые больной получал, и теми, которые он получает сейчас;
• для благоприятного исхода крайне важно со­блюдать режим комплексного лечения ВИЧ у детей.

Комбинированная терапия

Антиретрови­русные препараты разделены на ка­тегории по способности ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ или ВИЧ-протеазы. Ингиби­торы обратной транскриптазы можно разделить на две подгруппы: нуклеозидные (или нуклеотидные) и ненуклеозидные ингибиторы. Нуклеозидные ин­гибиторы сходны по стро­ению со структурными элементами ДНК, например тимидином, цитозином. Нуклеозидные ингибито­ры встраиваются в ДНК и прерывают присоединение других нуклеозидов, т. е. останавливают синтез вирусной ДНК. Анало­ги тимидина (ставудин и зидовудин) в более высоких концентрациях обнаруживаются в активированных или делящихся клетках, а нетимидиновые аналоги (диданозин, ламивудин и дидезоксицитидин) более активны в по­коящихся клетках. Считается, что в активи­рованных клетках образуется более 99% вирионов ВИЧ. Покоящиеся клетки продуцируют менее 1 % вирионов, однако данные клетки служат резерву­аром ВИЧ. Подавление репликации как в активи­рованных, так и в покоящихся клетках считается важным компонентом длительного сдерживания вируса. Ненуклеозидные ингибиторы (невирапин, эфавиренз) действую по другому механизму, чем нуклеозидные ингибиторы. Ненуклеозидные ингибиторы прикрепляются к обратной транскриптазе и ограничивают ее подвижность, что снижает активность данного фермента. Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) — высокоак­тивные лекарственные средства, которые действу­ют на следующем этапе цикла жизни вируса. Ингибиторы ВИЧ-протеазы связываются с участ­ком, в котором длинные вирусные полипептиды расщепляются на отдельные, зрелые и функцио­нирующие белки сердцевины вируса; из последних строятся вирионы.

Хотя основным местом репликации вируса слу­жит лимфоидная ткань, вирионы могут сохранять­ся в органах, защищенных гистогематическими ба­рьерами, таких как ЦНС; сохранившиеся вирионы дают начало местной инфекции или рецидиву. Пло­хое проникновение лекарственных средств в такие органы может привести к устойчивости. Данные о проникновении противовирусных средств в ЦНС ограничены, однако зидовудин, ставудин и ламиву­дин, по-видимому, создают в ЦНС концентрацию, ингибирующую вирус. Индинавир и невирапин тоже проникают в ЦНС, однако другие ингибито­ры ВИЧ-протеазы активно выводятся из ЦНС, что ограничивает их эффективность.

Для максимального подавления вирусной ре­пликации лечение ВИЧ у детей направляется на раз­личные моменты жизненного цикла вируса и ста­дии активации клеток, а лекарственные средства должны проникать во все ткани. Доказано, что комбинация трех препаратов, например двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (тимидинового и нетимидинового, чтобы подавить репликацию как в активных, так и покоящихся клетках) и ингибитора ВИЧ-протеазы или ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы вызывает длительную супрессию вируса. В качестве альтернативных режимов рекомендуются три ненуклеозидных ингибитора (абакавир, зи­довудин, ламивудин) либо лопинавир/ритонавир в комбинации с двумя ненуклеозидными ингиби­торами или одним нуклеозидным и одним ненуклеозидным ингибито­ром. В особых случаях лечения ВИЧ у детей (например, если больной скорее всего не будет соблюдать сложный режим лечения либо больной или его семья предпочитают альтернативный режим) можно использовать менее активные комбинации, хотя они и далеки от идеала. К ним относятся, например, комбинации двух нуклеозидных ингибиторов: ритонавира со ставудином, ампренавира с абакавиром. Некото­рые комбинации повышают риск побочных эф­фектов, кроме того, между многи­ми антиретровирусными средствами существуют сложные взаимодействия. Большинство ненукле­озидных ингибиторов и ингибиторов ВИЧ-протеазы индуцирует либо ингибирует систему цитохрома Р450. Наибольшее число серьезных лекарственных взаимодействий дают ингибиторы ВИЧ-протеазы; в частности, они взаимодействуют с блокаторами Н1-рецепторов, лишенными выраженного седативного действия, психотропными, сосудосуживающими, антимикобактериальными, сердечно-сосудистыми, аналгезирующими и желудочно-кишечными (например, цизаприд) средствами. Всякий раз, когда к антиретровирусному лечению (особенно включающе­му ингибитор ВИЧ-протеазы) добавляется новый препарат, необходимо проконсультироваться с фармацевтом или специалистом по ВИЧ относительно лекарственных взаимодействии. В последнее время стали использовать ингибирую­щее действие ритонавира (ингибитор ВИЧ-проте­азы) на систему Р450: малые дозы этого препарата стали добавлять к другим ингибиторам ВИЧ-протеазы (например, лопинавир, индинавир, сакви­навир), чтобы замедлить их метаболизм системой Р450 и улучшить фармакокинетический профиль. В результате удается получить более действенные концентрации препаратов при ослабленной ток­сичности и меньшей частоте приема.

Соблюдение режима лечения ВИЧ

Прежде чем решить вопрос о начале лечения, необходимо оценить, насколько больной будет соблюдать пред­писанный режим. Многочисленные исследования показали, что для успешного снижения концентра­ции РНК вируса больной должен вовремя при­нимать более 80-90% доз препаратов. Кроме того, Неточное соблюдение режима ведет к тому, что Концентрации лекарственных средств падают ниже терапевтических и чаще возникают резистентные штаммы, особенно это касается ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы. При комбинированном лечении ВИЧ у детей необходим многократный еже­дневный прием препаратов, которые часто имеют неприятный вкус; такое лечение требует высокой дисциплинированности как медицинского работ­ника, так и ребенка, поэтому в принятии решения о начале лечения обязательно должна участвовать семья. Важное значение для успешной антиретро­вирусной терапии имеют интенсивное обучение с упором на взаимосвязи соблюдения режима при­ема и подавления репликации вируса, практиче­ское обучение приему лекарств, частые посещения медработником и выполнение обязательств между врачом и больным.

Начало лечения ВИЧ у детей

Дети с симптомами ВИЧ или с признаками иммуносупрессии (категории иммунного статуса 2 или 3) должны получать антиретровирусную терапию независимо от воз­раста и концентрации РНК вируса в плазме. У детей до года высок риск прогрессирования, а данные иммунологического и вирусологического исследований, позволяющие предсказать быстрое развитие заболевания, менее надежны, чем у старших детей. Следовательно, грудные дети должны получать антиретровирусные препа­раты с того момента, как будет подтвержден диаг­ноз ВИЧ-инфекции, независимо от клинического и иммунного статуса, а также концентрации РНК вируса в плазме. Лечение, начатое в возрасте до месяца, позволяет более успешно сдерживать ВИЧ- инфекцию, чем начатое после этого возраста.

Многие специалисты склонны начинать лечение ВИЧ у детей старше года с бессимптомной инфекцией, чтобы предупредить развитие иммуносупрес­сии. Однако при сомнениях в четком выполнении назначений, безопасности антиретровирусной тера­пии и продолжительности ее действия некоторые врачи откладывают начало лечения детей старше года с нормальным иммунитетом и низкой кон­центрацией РНК вируса (< 50000 копий/мл), поскольку у таких детей риск прогрессирования низок. За данными детьми наблюдают, а при воз­никновении клинических и лабораторных призна­ков прогрессирования начинают лечение.

Дозирование

Данные о дозировках антиретро­вирусных препаратов у новорожденных часто огра­ничены. Из-за незрелости печени у недоношенных детей нередко приходится увеличивать интервал между приемами тех препаратов, которые метаболизируются главным образом в печени путем глюкуронидации.

При выборе доз у подростков следует руковод­ствоваться стадией полового созревания по Танне­ру, а не возрастом. В начале полового созревания (стадии I, II и III по Таннеру) используются пе­диатрические дозы, а в конце полового созревания (стадии IV и V) — дозы для взрослых.

Изменение антиретровирусной терапии

Схему лечения ВИЧ у детей следует менять тогда, когда она признана неэффективной (рост концентрации РНК, снижение числа СD4-лимфоцитов, клинические признаки прогрессирования). Еще одна причина для изменения схемы — развитие побочных эффектов. Если принято решение о смене схемы лечения, следует повторно оценить, насколько больной соблюдает режим лечения. При выборе новых препаратов необходимо учитывать перекрестную резистентность. Кроме того, у некоторых больных с признаками ухудшения состояния число СD4-лимфоцитов может оставаться повышенным (про­тиворечивая реакция на лечение). Вот некоторые причины противоречивой реакции на лечение: сни­женная репликационная способность устойчивого вируса и аутоиммунизация с повышением числа цитотоксических Т-лимфоцитов. В идеале должны быть заменены все препараты. Однако во многих случаях это невозможно (например, из-за лечения антиретровирусными препаратами в прошлом, не­переносимости, токсичности), поэтому необходимо заменить минимум два препарата. Если больному с противоречивой реакцией на лечение нельзя назначить схему, которая может снизить концентрацию РНК, следует продолжать текущий режим, чтобы максимизировать клиниче­ский и иммунный ответ на него.

Наблюдение за больными

У детей, получа­ющих лечение ВИЧ, регулярно определяют концентрацию РНК вируса, коли­чество СD4-лимфоцитов, а также проводят физикальное обследование. Начальной реакции на ле­чение (т. е. снижение концентрации РНК по меньшей мере в 5 раз) необходимо до­биться в пределах 4 нед. от начала антиретровирусной терапии. Максимальная реакция на лечение обычно развивается в течение 12-16 нед. Таким образом, концентрацию вирусной РНК необхо­димо определить через 4 нед. и 3-4 мес. от начала лечения. Когда достигнута оптимальная реакция на лечение ВИЧ, концентрацию РНК нужно измерять не реже раза в 3-6 мес. Если реакция неудовлетворительная, перед принятием решения о смене лечения необходимо еще раз определить концентрацию вирусной РНК, чтобы верифицировать результат. Количество СD4-лимфоцитов реагирует на успешное лечение более медленно, поэтому его определяют реже. За развитием побочных эффектов лечения ВИЧ у детей наиболее при­стально наблюдают в первые 8-12 нед., и если кли­нических и лабораторных признаков токсичности не обнаружено, повторные исследования достаточ­но проводить раз в 2-3 мес. Некоторые побочные эффекты вызывали наибольшие сомнения относи­тельно использования антиретровирусных средств, особенно ингибиторов ВИЧ-протеазы. Упомяну­тые побочные эффекты включают липодистрофию, на­рушение толерантности к глюкозе, лактат-ацидоз, жировую дистрофию печени с выраженной гепатомегалией.

Устойчивость к антиретровирусной те­рапии

Высокая частота мутаций ВИЧ (главным образом, из-за отсутствия механизма коррекции ошибок) значительно ухудшает результаты лечения ВИЧ у детей. Неспособность уменьшить число копий вирусной РНК ниже 50 копий/мл по­вышает риск устойчивости. Последние данные свидетельствуют, что даже при эффектив­ном лечении репликация вируса подавляется не полностью и что в латентных клеточных резервуа­рах продолжается транскрипция ВИЧ и эволюция его оболочки. Накопление мутаций, придающих устойчивость, все сильнее снижает действенность антиретровирусной терапии и затрудняет выбор новых схем лечения. Определение лекарственной устойчивости при обдумывании новых схем лече­ния быстро становится стандартом. Существует два типа анализа; фенотипический анализ, в кото­ром измеряется чувствительность вируса к различ­ным концентрациям препарата, и генотипический анализ, который предсказывает чувствительность вируса по мутациям, выявленным в геноме ВИЧ, выделенного от больного. В нескольких исследо­ваниях был показан больший успех схем лечения, которые формировались на основе генотипическо­го или фенотипического анализа.